Diese NEJM-Studie zeigte, dass Volanesorsen, ein gegen apoC-III gerichtetes Antisense-Oligonukleotid, die Triglyzeridspiegel bei Patienten mit familiärem Chylomikronämie-Syndrom drastisch senkte. Als erste zielgerichtete Therapie für diese seltene genetische Erkrankung adressierte es einen zuvor ungedeckten therapeutischen Bedarf.
Das familiäre Chylomikronämie-Syndrom ist eine seltene genetische Erkrankung, die durch den Verlust der Lipoproteinlipase-Aktivität verursacht wird und durch Chylomikronämie und wiederkehrende Pankreatitis-Episoden gekennzeichnet ist. Es gibt keine wirksamen Therapien. In einer offenen Studie mit drei Patienten mit diesem Syndrom führte die Antisense-vermittelte Hemmung der hepatischen APOC3-mRNA mit Volanesorsen zu einer Verringerung der Plasma-Apolipoprotein-C-III- und Triglyzeridspiegel.
Wir führten eine 52-wöchige, doppelblinde, randomisierte Phase-3-Studie durch, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Volanesorsen bei 66 Patienten mit familiärem Chylomikronämie-Syndrom zu bewerten. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert Volanesorsen oder Placebo zugeteilt. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung der Nüchtern-Triglyzeridspiegel vom Ausgangswert bis zu 3 Monaten.
Bei Patienten unter Volanesorsen sank der mittlere Plasma-Apolipoprotein-C-III-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert um 25,7 mg/dl, entsprechend einer Abnahme um 84 % nach 3 Monaten, während bei Patienten unter Placebo der mittlere Plasma-Apolipoprotein-C-III-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert um 1,9 mg/dl anstieg, entsprechend einem Anstieg um 6,1 % (P<0,001). Bei Patienten unter Volanesorsen sanken die mittleren Triglyzeridspiegel um 77 %, entsprechend einer mittleren Abnahme um 1712 mg/dl (19,3 mmol/l) (95 %-Konfidenzintervall [KI] 1330 bis 2094 mg/dl [15,0 bis 23,6 mmol/l]), während bei Patienten unter Placebo die mittleren Triglyzeridspiegel um 18 % anstiegen, entsprechend einem Anstieg um 92,0 mg/dl (1,0 mmol/l) (95 %-KI -301,0 bis 486 mg/dl [-3,4 bis 5,5 mmol/l]) (P<0,001). Nach 3 Monaten hatten 77 % der Patienten in der Volanesorsen-Gruppe im Vergleich zu 10 % der Patienten in der Placebo-Gruppe Triglyzeridspiegel von weniger als 750 mg/dl (8,5 mmol/l). Insgesamt hatten 20 von 33 Patienten, die Volanesorsen erhielten, Reaktionen an der Injektionsstelle, während keiner der Patienten, die Placebo erhielten, solche Reaktionen hatte. Keiner der Patienten in der Placebo-Gruppe hatte Thrombozytenzahlen unter 100.000/µl, während 15 von 33 Patienten in der Volanesorsen-Gruppe solche Werte aufwiesen, darunter 2 mit Werten unter 25.000/µl. Nach Beginn der verstärkten Thrombozytenüberwachung hatte kein Patient Thrombozytenzahlen unter 50.000/µl.
Volanesorsen senkte die Triglyzeridspiegel bei 77 % der Patienten mit familiärem Chylomikronämie-Syndrom auf unter 750 mg/dl. Thrombozytopenie und Reaktionen an der Injektionsstelle waren häufige unerwünschte Ereignisse. (Finanziert von Ionis Pharmaceuticals und Akcea Therapeutics; ClinicalTrials.gov-Nummer der Studie APPROACH, NCT02211209.).
