Este ensayo del NEJM demostró que volanesorsen, un oligonucleótido antisentido dirigido contra apoC-III, redujo drásticamente los niveles de triglicéridos en pacientes con síndrome de quilomicronemia familiar. Como primer tratamiento dirigido para este trastorno genético raro, abordó una necesidad terapéutica previamente no cubierta.
El síndrome de quilomicronemia familiar es un trastorno genético raro causado por la pérdida de actividad de la lipoproteína lipasa y caracterizado por quilomicronemia y episodios recurrentes de pancreatitis. No existen tratamientos eficaces. En un estudio abierto con tres pacientes con este síndrome, la inhibición mediada por antisentido del ARNm hepático de APOC3 con volanesorsen produjo una disminución de los niveles plasmáticos de apolipoproteína C-III y de triglicéridos.
Realizamos un ensayo de fase 3, doble ciego, aleatorizado, de 52 semanas, para evaluar la seguridad y la eficacia de volanesorsen en 66 pacientes con síndrome de quilomicronemia familiar. Los pacientes se asignaron aleatoriamente, en una proporción de 1:1, a recibir volanesorsen o placebo. El criterio de valoración principal fue el cambio porcentual en los niveles de triglicéridos en ayunas desde el inicio hasta los 3 meses.
Los pacientes que recibieron volanesorsen presentaron una disminución de los niveles plasmáticos medios de apolipoproteína C-III respecto al valor basal de 25,7 mg por decilitro, correspondiente a una disminución del 84 % a los 3 meses, mientras que los pacientes que recibieron placebo presentaron un aumento de los niveles plasmáticos medios de apolipoproteína C-III respecto al valor basal de 1,9 mg por decilitro, correspondiente a un aumento del 6,1 % (P<0,001). Los pacientes que recibieron volanesorsen presentaron una disminución del 77 % en los niveles medios de triglicéridos, correspondiente a una disminución media de 1712 mg por decilitro (19,3 mmol por litro) (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 1330 a 2094 mg por decilitro [15,0 a 23,6 mmol por litro]), mientras que los pacientes que recibieron placebo presentaron un aumento del 18 % en los niveles medios de triglicéridos, correspondiente a un aumento de 92,0 mg por decilitro (1,0 mmol por litro) (IC del 95 %, -301,0 a 486 mg por decilitro [-3,4 a 5,5 mmol por litro]) (P<0,001). A los 3 meses, el 77 % de los pacientes del grupo de volanesorsen, en comparación con el 10 % de los pacientes del grupo de placebo, tenían niveles de triglicéridos inferiores a 750 mg por decilitro (8,5 mmol por litro). Un total de 20 de 33 pacientes que recibieron volanesorsen presentaron reacciones en el lugar de la inyección, mientras que ninguno de los pacientes que recibieron placebo presentó tales reacciones. Ningún paciente del grupo de placebo tuvo recuentos de plaquetas inferiores a 100 000 por microlitro, mientras que 15 de 33 pacientes del grupo de volanesorsen presentaron tales niveles, incluidos 2 con niveles inferiores a 25 000 por microlitro. Ningún paciente presentó recuentos de plaquetas inferiores a 50 000 por microlitro después de que se iniciara la monitorización reforzada de plaquetas.
Volanesorsen redujo los niveles de triglicéridos a menos de 750 mg por decilitro en el 77 % de los pacientes con síndrome de quilomicronemia familiar. La trombocitopenia y las reacciones en el lugar de la inyección fueron eventos adversos frecuentes. (Financiado por Ionis Pharmaceuticals y Akcea Therapeutics; número de ClinicalTrials.gov del ensayo APPROACH, NCT02211209.).
