Cet essai du NEJM a démontré que le volanesorsen, un oligonucléotide antisens ciblant l'apoC-III, réduisait considérablement les taux de triglycérides chez les patients atteints du syndrome de chylomicronémie familiale. En tant que premier traitement ciblé pour ce trouble génétique rare, il a répondu à un besoin thérapeutique jusqu'alors non satisfait.
Le syndrome de chylomicronémie familiale est un trouble génétique rare causé par une perte d'activité de la lipoprotéine lipase et caractérisé par une chylomicronémie et des épisodes récurrents de pancréatite. Il n'existe aucun traitement efficace. Dans une étude ouverte portant sur trois patients atteints de ce syndrome, l'inhibition médiée par antisens de l'ARNm hépatique d'APOC3 par le volanesorsen a entraîné une diminution des taux plasmatiques d'apolipoprotéine C-III et de triglycérides.
Nous avons mené un essai de phase 3, en double aveugle, randomisé, de 52 semaines, pour évaluer l'innocuité et l'efficacité du volanesorsen chez 66 patients atteints du syndrome de chylomicronémie familiale. Les patients ont été randomisés, selon un rapport 1:1, pour recevoir le volanesorsen ou un placebo. Le critère de jugement principal était la variation en pourcentage des taux de triglycérides à jeun entre l'inclusion et 3 mois.
Les patients recevant le volanesorsen ont présenté une diminution du taux plasmatique moyen d'apolipoprotéine C-III par rapport à l'inclusion de 25,7 mg par décilitre, correspondant à une diminution de 84 % à 3 mois, tandis que les patients recevant le placebo ont présenté une augmentation du taux plasmatique moyen d'apolipoprotéine C-III par rapport à l'inclusion de 1,9 mg par décilitre, correspondant à une augmentation de 6,1 % (P<0,001). Les patients recevant le volanesorsen ont présenté une diminution de 77 % des taux moyens de triglycérides, correspondant à une diminution moyenne de 1712 mg par décilitre (19,3 mmol par litre) (intervalle de confiance [IC] à 95 %, 1330 à 2094 mg par décilitre [15,0 à 23,6 mmol par litre]), tandis que les patients recevant le placebo ont présenté une augmentation de 18 % des taux moyens de triglycérides, correspondant à une augmentation de 92,0 mg par décilitre (1,0 mmol par litre) (IC à 95 %, -301,0 à 486 mg par décilitre [-3,4 à 5,5 mmol par litre]) (P<0,001). À 3 mois, 77 % des patients du groupe volanesorsen, contre 10 % des patients du groupe placebo, présentaient des taux de triglycérides inférieurs à 750 mg par décilitre (8,5 mmol par litre). Au total, 20 des 33 patients ayant reçu le volanesorsen ont présenté des réactions au site d'injection, alors qu'aucun des patients ayant reçu le placebo n'a présenté de telles réactions. Aucun patient du groupe placebo n'a présenté de numération plaquettaire inférieure à 100 000 par microlitre, tandis que 15 des 33 patients du groupe volanesorsen ont présenté de tels niveaux, dont 2 avec des niveaux inférieurs à 25 000 par microlitre. Aucun patient n'a présenté de numération plaquettaire inférieure à 50 000 par microlitre après le début de la surveillance plaquettaire renforcée.
Le volanesorsen a réduit les taux de triglycérides à moins de 750 mg par décilitre chez 77 % des patients atteints du syndrome de chylomicronémie familiale. La thrombopénie et les réactions au site d'injection étaient des événements indésirables fréquents. (Financé par Ionis Pharmaceuticals et Akcea Therapeutics ; numéro ClinicalTrials.gov de l'essai APPROACH, NCT02211209.).
