Questo studio del NEJM ha fornito la prova di concetto che una riduzione mirata della lipoproteina(a) è raggiungibile in pazienti con malattia cardiovascolare accertata mediante un oligonucleotide antisenso. I risultati hanno convalidato la Lp(a) come bersaglio farmacologicamente aggredibile e hanno aperto la strada agli studi sugli esiti cardiovascolari su larga scala attualmente in corso.
I livelli di lipoproteina(a) sono determinati geneticamente e, quando elevati, costituiscono un fattore di rischio per la malattia cardiovascolare e la stenosi aortica. Non esistono terapie farmacologiche approvate per ridurre i livelli di lipoproteina(a).
Abbiamo condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di ricerca della dose, su 286 pazienti con malattia cardiovascolare accertata e livelli di lipoproteina(a) allo screening di almeno 60 mg per decilitro (150 nmol per litro). I pazienti hanno ricevuto l'oligonucleotide antisenso diretto verso gli epatociti AKCEA-APO(a)-LRx, qui denominato APO(a)-LRx (20, 40, o 60 mg ogni 4 settimane; 20 mg ogni 2 settimane; o 20 mg ogni settimana), o placebo salino per via sottocutanea per 6-12 mesi. Il livello di lipoproteina(a) è stato misurato con un saggio indipendente dall'isoforma. L'endpoint primario era la variazione percentuale del livello di lipoproteina(a) dal basale al mese 6 di esposizione (settimana 25 nei gruppi che ricevevano dosi mensili e settimana 27 nei gruppi che ricevevano dosi più frequenti).
I livelli mediani di lipoproteina(a) al basale nei sei gruppi variavano da 204,5 a 246,6 nmol per litro. La somministrazione di APO(a)-LRx ha determinato diminuzioni dose-dipendenti dei livelli di lipoproteina(a), con diminuzioni percentuali medie del 35% alla dose di 20 mg ogni 4 settimane, 56% a 40 mg ogni 4 settimane, 58% a 20 mg ogni 2 settimane, 72% a 60 mg ogni 4 settimane, e 80% a 20 mg ogni settimana, rispetto al 6% con placebo (i valori di P per il confronto con placebo variavano da 0,003 a <0,001). Non vi erano differenze significative tra nessuna dose di APO(a)-LRx e placebo rispetto alle conte piastriniche, alle misure epatiche e renali, o ai sintomi simil-influenzali. Gli eventi avversi più comuni erano le reazioni nel sito di iniezione.
APO(a)-LRx ha ridotto i livelli di lipoproteina(a) in modo dose-dipendente in pazienti con livelli elevati di lipoproteina(a) e malattia cardiovascolare accertata. (Finanziato da Akcea Therapeutics; numero ClinicalTrials.gov NCT03070782.).
