Cette étude du NEJM a apporté la preuve de concept qu'une réduction ciblée de la lipoprotéine(a) est réalisable chez des patients atteints de maladie cardiovasculaire établie au moyen d'un oligonucléotide antisens. Les résultats ont validé la Lp(a) comme cible pharmacologique exploitable et ont ouvert la voie aux essais de résultats cardiovasculaires à grande échelle actuellement en cours.
Les taux de lipoprotéine(a) sont déterminés génétiquement et, lorsqu'ils sont élevés, constituent un facteur de risque de maladie cardiovasculaire et de sténose aortique. Il n'existe aucun traitement pharmacologique approuvé pour réduire les taux de lipoprotéine(a).
Nous avons mené un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, de recherche de dose, portant sur 286 patients atteints de maladie cardiovasculaire établie et présentant des taux de lipoprotéine(a) au dépistage d'au moins 60 mg par décilitre (150 nmol par litre). Les patients ont reçu l'oligonucléotide antisens ciblant les hépatocytes AKCEA-APO(a)-LRx, désigné ici sous le nom APO(a)-LRx (20, 40, ou 60 mg toutes les 4 semaines ; 20 mg toutes les 2 semaines ; ou 20 mg chaque semaine), ou un placebo salin par voie sous-cutanée pendant 6 à 12 mois. Le taux de lipoprotéine(a) a été mesuré à l'aide d'un dosage indépendant de l'isoforme. Le critère de jugement principal était le changement en pourcentage du taux de lipoprotéine(a) par rapport à la valeur initiale jusqu'au mois 6 d'exposition (semaine 25 dans les groupes ayant reçu des doses mensuelles et semaine 27 dans les groupes ayant reçu des doses plus fréquentes).
Les taux médians de lipoprotéine(a) à l'inclusion dans les six groupes allaient de 204,5 à 246,6 nmol par litre. L'administration d'APO(a)-LRx a entraîné des diminutions dose-dépendantes des taux de lipoprotéine(a), avec des diminutions moyennes en pourcentage de 35 % à une dose de 20 mg toutes les 4 semaines, 56 % à 40 mg toutes les 4 semaines, 58 % à 20 mg toutes les 2 semaines, 72 % à 60 mg toutes les 4 semaines, et 80 % à 20 mg chaque semaine, contre 6 % avec le placebo (les valeurs de P pour la comparaison avec le placebo allaient de 0,003 à <0,001). Il n'y avait pas de différences significatives entre une quelconque dose d'APO(a)-LRx et le placebo concernant les numérations plaquettaires, les mesures hépatiques et rénales, ou les symptômes pseudo-grippaux. Les événements indésirables les plus fréquents étaient les réactions au site d'injection.
L'APO(a)-LRx a réduit les taux de lipoprotéine(a) de manière dose-dépendante chez des patients ayant des taux élevés de lipoprotéine(a) et une maladie cardiovasculaire établie. (Financé par Akcea Therapeutics ; numéro ClinicalTrials.gov NCT03070782.).
