Diese NEJM-Studie erbrachte den Machbarkeitsnachweis, dass eine gezielte Lipoprotein(a)-Senkung bei Patienten mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung mittels eines Antisense-Oligonukleotids erreichbar ist. Die Ergebnisse validierten Lp(a) als pharmakologisch adressierbares Ziel und ebneten den Weg für die derzeit laufenden groß angelegten kardiovaskulären Endpunktstudien.
Die Lipoprotein(a)-Spiegel sind genetisch bestimmt und stellen bei Erhöhung einen Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen und Aortenklappenstenose dar. Es gibt keine zugelassenen pharmakologischen Therapien zur Senkung der Lipoprotein(a)-Spiegel.
Wir führten eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Dosisfindungsstudie mit 286 Patienten mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung und Screening-Lipoprotein(a)-Spiegeln von mindestens 60 mg pro Deziliter (150 nmol pro Liter) durch. Die Patienten erhielten das hepatozytengerichtete Antisense-Oligonukleotid AKCEA-APO(a)-LRx, hier als APO(a)-LRx bezeichnet (20, 40 oder 60 mg alle 4 Wochen; 20 mg alle 2 Wochen; oder 20 mg jede Woche), oder subkutanes Kochsalz-Placebo für 6 bis 12 Monate. Der Lipoprotein(a)-Spiegel wurde mit einem isoformunabhängigen Test gemessen. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung des Lipoprotein(a)-Spiegels vom Ausgangswert bis zu Monat 6 der Exposition (Woche 25 in den Gruppen mit monatlichen Dosen und Woche 27 in den Gruppen mit häufigeren Dosen).
Die mittleren Ausgangs-Lipoprotein(a)-Spiegel in den sechs Gruppen reichten von 204,5 bis 246,6 nmol pro Liter. Die Gabe von APO(a)-LRx führte zu dosisabhängigen Abnahmen der Lipoprotein(a)-Spiegel, mit mittleren prozentualen Abnahmen von 35 % bei einer Dosis von 20 mg alle 4 Wochen, 56 % bei 40 mg alle 4 Wochen, 58 % bei 20 mg alle 2 Wochen, 72 % bei 60 mg alle 4 Wochen und 80 % bei 20 mg jede Woche, verglichen mit 6 % unter Placebo (P-Werte für den Vergleich mit Placebo reichten von 0,003 bis <0,001). Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen einer der APO(a)-LRx-Dosen und Placebo hinsichtlich Thrombozytenzahlen, Leber- und Nierenwerten oder grippeähnlicher Symptome. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Reaktionen an der Injektionsstelle.
APO(a)-LRx senkte die Lipoprotein(a)-Spiegel dosisabhängig bei Patienten mit erhöhten Lipoprotein(a)-Spiegeln und etablierter kardiovaskulärer Erkrankung. (Finanziert von Akcea Therapeutics; ClinicalTrials.gov-Nummer NCT03070782.).
