Este estudio de NEJM demostró la prueba de concepto de que una reducción dirigida de la lipoproteína(a) es alcanzable en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida mediante un oligonucleótido antisentido. Los resultados validaron la Lp(a) como una diana farmacológicamente abordable y allanaron el camino para los ensayos de resultados cardiovasculares a gran escala actualmente en curso.
Los niveles de lipoproteína(a) están determinados genéticamente y, cuando están elevados, constituyen un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular y estenosis aórtica. No existen tratamientos farmacológicos aprobados para reducir los niveles de lipoproteína(a).
Realizamos un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de determinación de dosis, con 286 pacientes con enfermedad cardiovascular establecida y niveles de lipoproteína(a) en el cribado de al menos 60 mg por decilitro (150 nmol por litro). Los pacientes recibieron el oligonucleótido antisentido dirigido a hepatocitos AKCEA-APO(a)-LRx, denominado aquí APO(a)-LRx (20, 40, o 60 mg cada 4 semanas; 20 mg cada 2 semanas; o 20 mg cada semana), o placebo salino por vía subcutánea durante 6 a 12 meses. El nivel de lipoproteína(a) se midió con un ensayo independiente de isoforma. El criterio de valoración principal fue el cambio porcentual en el nivel de lipoproteína(a) desde el valor inicial hasta el mes 6 de exposición (semana 25 en los grupos que recibieron dosis mensuales y semana 27 en los grupos que recibieron dosis más frecuentes).
Los niveles medianos de lipoproteína(a) al inicio en los seis grupos oscilaron entre 204,5 y 246,6 nmol por litro. La administración de APO(a)-LRx dio lugar a disminuciones dependientes de la dosis en los niveles de lipoproteína(a), con disminuciones porcentuales medias del 35 % con una dosis de 20 mg cada 4 semanas, 56 % con 40 mg cada 4 semanas, 58 % con 20 mg cada 2 semanas, 72 % con 60 mg cada 4 semanas, y 80 % con 20 mg cada semana, en comparación con el 6 % con placebo (los valores de P para la comparación con placebo oscilaron entre 0,003 y <0,001). No hubo diferencias significativas entre ninguna dosis de APO(a)-LRx y el placebo con respecto a los recuentos de plaquetas, las medidas hepáticas y renales, o los síntomas similares a la gripe. Los eventos adversos más comunes fueron las reacciones en el lugar de la inyección.
APO(a)-LRx redujo los niveles de lipoproteína(a) de forma dependiente de la dosis en pacientes con niveles elevados de lipoproteína(a) y enfermedad cardiovascular establecida. (Financiado por Akcea Therapeutics; número de ClinicalTrials.gov NCT03070782.).
