Lo studio SURPASS-1 ha dimostrato che tirzepatide, un nuovo agonista duale del recettore GIP/GLP-1, ha prodotto una riduzione superiore dell'HbA1c e una perdita di peso rispetto al placebo come monoterapia nel diabete di tipo 2. Questi primi risultati di fase 3 hanno anticipato il potenziale trasformativo dell'agonismo duale delle incretine.
Nonostante i progressi nelle cure, molte persone con diabete di tipo 2 non raggiungono gli obiettivi terapeutici; è quindi necessario lo sviluppo di nuove terapie. Il nostro obiettivo era valutare l'efficacia, la sicurezza, e la tollerabilità della monoterapia con il nuovo agonista duale del polipeptide insulinotropo glucosio-dipendente e del recettore GLP-1, tirzepatide, rispetto al placebo in persone con diabete di tipo 2 inadeguatamente controllato solo con dieta ed esercizio fisico.
Abbiamo condotto uno studio di fase 3, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, della durata di 40 settimane (SURPASS-1), in 52 centri di ricerca medica e ospedali in India, Giappone, Messico, e USA. I partecipanti adulti (≥18 anni) sono stati inclusi se affetti da diabete di tipo 2 inadeguatamente controllato solo con dieta ed esercizio fisico e se naïve a terapie iniettabili per il diabete. I partecipanti sono stati assegnati in modo randomizzato (1:1:1:1) tramite sequenza casuale generata al computer a tirzepatide una volta alla settimana (5, 10, o 15 mg), o placebo. Tutti i partecipanti, sperimentatori, e lo sponsor erano in cieco rispetto all'assegnazione del trattamento. L'endpoint primario era la variazione media dell'emoglobina glicata (HbA1c) rispetto al basale a 40 settimane. Questo studio è registrato presso ClinicalTrials.gov, NCT03954834.
Dal 3 giugno 2019 al 28 ottobre 2020, su 705 persone valutate per l'eleggibilità, 478 (HbA1c media al basale 7,9% [63 mmol/mol], età 54,1 anni [DS 11,9], 231 [48%] donne, durata del diabete 4,7 anni, e indice di massa corporea 31,9 kg/m2) sono state assegnate in modo randomizzato a tirzepatide 5 mg (n=121 [25%]), tirzepatide 10 mg (n=121 [25%]), tirzepatide 15 mg (n=121 [25%]), o placebo (n=115 [24%]). 66 (14%) partecipanti hanno interrotto il farmaco in studio e 50 (10%) hanno interrotto lo studio prematuramente. A 40 settimane, tutte le dosi di tirzepatide erano superiori al placebo per le variazioni rispetto al basale di HbA1c, glicemia sierica a digiuno, peso corporeo, e obiettivi di HbA1c inferiori al 7,0% (<53 mmol/mol) e inferiori al 5,7% (<39 mmol/mol). L'HbA1c media è diminuita rispetto al basale dell'1,87% (20 mmol/mol) con tirzepatide 5 mg, dell'1,89% (21 mmol/mol) con tirzepatide 10 mg, e del 2,07% (23 mmol/mol) con tirzepatide 15 mg rispetto a +0,04% con placebo (+0,4 mmol/mol), determinando differenze di trattamento stimate rispetto al placebo di -1,91% (-21 mmol/mol) con tirzepatide 5 mg, -1,93% (-21 mmol/mol) con tirzepatide 10 mg, e -2,11% (-23 mmol/mol) con tirzepatide 15 mg (tutti p<0,0001). Più partecipanti in trattamento con tirzepatide rispetto a placebo hanno raggiunto obiettivi di HbA1c inferiori al 7,0% (<53 mmol/mol; 87-92% contro 20%) e pari o inferiori al 6,5% (≤48 mmol/mol; 81-86% contro 10%), e il 31-52% dei pazienti in trattamento con tirzepatide contro l'1% con placebo ha raggiunto un'HbA1c inferiore al 5,7% (<39 mmol/mol). Tirzepatide ha indotto una perdita di peso corporeo dose-dipendente compresa tra 7,0 e 9,5 kg. Gli eventi avversi più frequenti con tirzepatide erano eventi gastrointestinali da lievi a moderati e transitori, tra cui nausea (12-18% contro 6%), diarrea (12-14% contro 8%), e vomito (2-6% contro 2%). Non è stata segnalata alcuna ipoglicemia clinicamente significativa (<54 mg/dL [<3 mmol/L]) o grave con tirzepatide. Si è verificato un decesso nel gruppo placebo.
Tirzepatide ha mostrato solidi miglioramenti nel controllo glicemico e nel peso corporeo, senza un aumentato rischio di ipoglicemia. Il profilo di sicurezza era coerente con quello degli agonisti del recettore GLP-1, indicando un potenziale uso in monoterapia di tirzepatide per il trattamento del diabete di tipo 2.
