L'essai SURPASS-1 a démontré que le tirzépatide, un nouvel agoniste double des récepteurs GIP/GLP-1, produisait une réduction supérieure de l'HbA1c et une perte de poids par rapport au placebo en monothérapie dans le diabète de type 2. Ces premiers résultats de phase 3 préfiguraient le potentiel transformateur de l'agonisme incrétinique double.
Malgré les progrès des soins, de nombreuses personnes atteintes de diabète de type 2 n'atteignent pas les objectifs thérapeutiques ; le développement de nouvelles thérapies est donc nécessaire. Nous avons cherché à évaluer l'efficacité, la sécurité, et la tolérance de la monothérapie par le nouvel agoniste double du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose et du récepteur du GLP-1, le tirzépatide, par rapport au placebo chez des personnes atteintes de diabète de type 2 insuffisamment contrôlées par le régime alimentaire et l'exercice seuls.
Nous avons mené un essai de phase 3, en double aveugle, randomisé, contrôlé contre placebo, de 40 semaines (SURPASS-1), dans 52 centres de recherche médicale et hôpitaux en Inde, au Japon, au Mexique, et aux États-Unis. Les participants adultes (≥18 ans) ont été inclus s'ils étaient atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé par le régime alimentaire et l'exercice seuls et s'ils n'avaient jamais reçu de traitement injectable du diabète. Les participants ont été assignés aléatoirement (1:1:1:1) via une séquence aléatoire générée par ordinateur au tirzépatide une fois par semaine (5, 10, ou 15 mg), ou au placebo. Tous les participants, investigateurs, et le promoteur étaient en aveugle de l'assignation du traitement. Le critère de jugement principal était le changement moyen de l'hémoglobine glyquée (HbA1c) par rapport à l'inclusion à 40 semaines. Cette étude est enregistrée auprès de ClinicalTrials.gov, NCT03954834.
Du 3 juin 2019 au 28 octobre 2020, sur 705 personnes évaluées pour l'éligibilité, 478 (HbA1c moyenne à l'inclusion 7,9 % [63 mmol/mol], âge 54,1 ans [ET 11,9], 231 [48 %] femmes, durée du diabète 4,7 ans, et indice de masse corporelle 31,9 kg/m2) ont été assignées aléatoirement au tirzépatide 5 mg (n=121 [25 %]), tirzépatide 10 mg (n=121 [25 %]), tirzépatide 15 mg (n=121 [25 %]), ou placebo (n=115 [24 %]). 66 (14 %) participants ont arrêté le médicament à l'étude et 50 (10 %) ont arrêté l'étude prématurément. À 40 semaines, toutes les doses de tirzépatide étaient supérieures au placebo pour les changements par rapport à l'inclusion de l'HbA1c, de la glycémie sérique à jeun, du poids corporel, et des objectifs d'HbA1c inférieurs à 7,0 % (<53 mmol/mol) et inférieurs à 5,7 % (<39 mmol/mol). L'HbA1c moyenne a diminué par rapport à l'inclusion de 1,87 % (20 mmol/mol) avec le tirzépatide 5 mg, 1,89 % (21 mmol/mol) avec le tirzépatide 10 mg, et 2,07 % (23 mmol/mol) avec le tirzépatide 15 mg contre +0,04 % avec le placebo (+0,4 mmol/mol), résultant en des différences de traitement estimées par rapport au placebo de -1,91 % (-21 mmol/mol) avec le tirzépatide 5 mg, -1,93 % (-21 mmol/mol) avec le tirzépatide 10 mg, et -2,11 % (-23 mmol/mol) avec le tirzépatide 15 mg (tous p<0,0001). Davantage de participants sous tirzépatide que sous placebo ont atteint des objectifs d'HbA1c inférieurs à 7,0 % (<53 mmol/mol ; 87-92 % contre 20 %) et de 6,5 % ou moins (≤48 mmol/mol ; 81-86 % contre 10 %), et 31-52 % des patients sous tirzépatide contre 1 % sous placebo ont atteint une HbA1c inférieure à 5,7 % (<39 mmol/mol). Le tirzépatide a induit une perte de poids corporel dose-dépendante allant de 7,0 à 9,5 kg. Les événements indésirables les plus fréquents avec le tirzépatide étaient des événements gastro-intestinaux légers à modérés et transitoires, notamment des nausées (12-18 % contre 6 %), de la diarrhée (12-14 % contre 8 %), et des vomissements (2-6 % contre 2 %). Aucune hypoglycémie cliniquement significative (<54 mg/dL [<3 mmol/L]) ou sévère n'a été rapportée avec le tirzépatide. Un décès est survenu dans le groupe placebo.
Le tirzépatide a montré des améliorations solides du contrôle glycémique et du poids corporel, sans risque accru d'hypoglycémie. Le profil de sécurité était cohérent avec celui des agonistes des récepteurs du GLP-1, indiquant une utilisation potentielle du tirzépatide en monothérapie pour le traitement du diabète de type 2.
