Η μελέτη SURPASS-1 κατέδειξε ότι η τιρζεπατίδη, ένας νέος διπλός αγωνιστής υποδοχέα GIP/GLP-1, παρήγαγε ανώτερη μείωση της HbA1c και απώλεια βάρους σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο ως μονοθεραπεία στον διαβήτη τύπου 2. Αυτά τα πρώτα αποτελέσματα φάσης 3 προμήνυαν το μετασχηματιστικό δυναμικό του διπλού αγωνισμού ινκρετινών.
Παρά τις προόδους στη φροντίδα, πολλά άτομα με διαβήτη τύπου 2 δεν επιτυγχάνουν τους θεραπευτικούς στόχους· επομένως, απαιτείται η ανάπτυξη νέων θεραπειών. Στόχος μας ήταν να αξιολογήσουμε την αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια, και την ανεκτικότητα της μονοθεραπείας με τον νέο διπλό αγωνιστή του γλυκοζοεξαρτώμενου ινσουλινοτρόπου πολυπεπτιδίου και του υποδοχέα GLP-1, τιρζεπατίδη, έναντι εικονικού φαρμάκου σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 ανεπαρκώς ελεγχόμενο μόνο με δίαιτα και άσκηση.
Πραγματοποιήσαμε μια 40-εβδομάδων, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 (SURPASS-1), σε 52 ιατρικά ερευνητικά κέντρα και νοσοκομεία στην Ινδία, την Ιαπωνία, το Μεξικό, και τις ΗΠΑ. Συμπεριλήφθηκαν ενήλικες συμμετέχοντες (≥18 ετών) εάν είχαν διαβήτη τύπου 2 ανεπαρκώς ελεγχόμενο μόνο με δίαιτα και άσκηση και εάν δεν είχαν προηγούμενη έκθεση σε ενέσιμη θεραπεία διαβήτη. Οι συμμετέχοντες κατανεμήθηκαν τυχαία (1:1:1:1) μέσω ακολουθίας τυχαιοποίησης δημιουργημένης από υπολογιστή σε άπαξ εβδομαδιαία τιρζεπατίδη (5, 10, ή 15 mg), ή εικονικό φάρμακο. Όλοι οι συμμετέχοντες, οι ερευνητές, και ο χορηγός ήταν τυφλοί ως προς την κατανομή θεραπείας. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μέση μεταβολή της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) από την αρχική τιμή στις 40 εβδομάδες. Αυτή η μελέτη είναι καταχωρημένη στο ClinicalTrials.gov, NCT03954834.
Από τις 3 Ιουνίου 2019 έως τις 28 Οκτωβρίου 2020, από 705 άτομα που αξιολογήθηκαν για επιλεξιμότητα, 478 (μέση αρχική HbA1c 7,9% [63 mmol/mol], ηλικία 54,1 έτη [SD 11,9], 231 [48%] γυναίκες, διάρκεια διαβήτη 4,7 έτη, και δείκτης μάζας σώματος 31,9 kg/m2) κατανεμήθηκαν τυχαία σε τιρζεπατίδη 5 mg (n=121 [25%]), τιρζεπατίδη 10 mg (n=121 [25%]), τιρζεπατίδη 15 mg (n=121 [25%]), ή εικονικό φάρμακο (n=115 [24%]). 66 (14%) συμμετέχοντες διέκοψαν το υπό μελέτη φάρμακο και 50 (10%) διέκοψαν πρόωρα τη μελέτη. Στις 40 εβδομάδες, όλες οι δόσεις τιρζεπατίδης ήταν ανώτερες του εικονικού φαρμάκου για μεταβολές από την αρχική τιμή στην HbA1c, τη γλυκόζη ορού νηστείας, το σωματικό βάρος, και τους στόχους HbA1c κάτω από 7,0% (<53 mmol/mol) και κάτω από 5,7% (<39 mmol/mol). Η μέση HbA1c μειώθηκε από την αρχική τιμή κατά 1,87% (20 mmol/mol) με τιρζεπατίδη 5 mg, 1,89% (21 mmol/mol) με τιρζεπατίδη 10 mg, και 2,07% (23 mmol/mol) με τιρζεπατίδη 15 mg έναντι +0,04% με εικονικό φάρμακο (+0,4 mmol/mol), οδηγώντας σε εκτιμώμενες διαφορές θεραπείας έναντι εικονικού φαρμάκου -1,91% (-21 mmol/mol) με τιρζεπατίδη 5 mg, -1,93% (-21 mmol/mol) με τιρζεπατίδη 10 mg, και -2,11% (-23 mmol/mol) με τιρζεπατίδη 15 mg (όλα p<0,0001). Περισσότεροι συμμετέχοντες με τιρζεπατίδη από ό,τι με εικονικό φάρμακο πέτυχαν στόχους HbA1c κάτω από 7,0% (<53 mmol/mol· 87-92% έναντι 20%) και 6,5% ή λιγότερο (≤48 mmol/mol· 81-86% έναντι 10%), και το 31-52% των ασθενών με τιρζεπατίδη έναντι 1% με εικονικό φάρμακο πέτυχαν HbA1c κάτω από 5,7% (<39 mmol/mol). Η τιρζεπατίδη προκάλεσε δοσοεξαρτώμενη απώλεια σωματικού βάρους που κυμαινόταν από 7,0 έως 9,5 kg. Τα πιο συχνά ανεπιθύμητα συμβάντα με την τιρζεπατίδη ήταν ήπια έως μέτρια και παροδικά γαστρεντερικά συμβάντα, συμπεριλαμβανομένων ναυτίας (12-18% έναντι 6%), διάρροιας (12-14% έναντι 8%), και εμέτου (2-6% έναντι 2%). Δεν αναφέρθηκε κλινικά σημαντική (<54 mg/dL [<3 mmol/L]) ή σοβαρή υπογλυκαιμία με την τιρζεπατίδη. Ένας θάνατος συνέβη στην ομάδα εικονικού φαρμάκου.
Η τιρζεπατίδη έδειξε ισχυρές βελτιώσεις στον γλυκαιμικό έλεγχο και το σωματικό βάρος, χωρίς αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Το προφίλ ασφάλειας ήταν συνεπές με εκείνο των αγωνιστών υποδοχέα GLP-1, υποδεικνύοντας δυνητική χρήση της τιρζεπατίδης ως μονοθεραπείας για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2.
