El ensayo SURPASS-1 demostró que la tirzepatida, un nuevo agonista dual del receptor de GIP/GLP-1, produjo una reducción superior de la HbA1c y pérdida de peso en comparación con placebo como monoterapia en la diabetes tipo 2. Estos primeros resultados de fase 3 anticiparon el potencial transformador del agonismo dual de incretinas.
A pesar de los avances en la atención, muchas personas con diabetes tipo 2 no alcanzan los objetivos de tratamiento; por lo tanto, se necesita el desarrollo de nuevas terapias. Nuestro objetivo fue evaluar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de la monoterapia con el nuevo agonista dual del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa y del receptor de GLP-1, tirzepatida, frente a placebo en personas con diabetes tipo 2 controladas de forma inadecuada solo con dieta y ejercicio.
Realizamos un ensayo de fase 3, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de 40 semanas (SURPASS-1), en 52 centros de investigación médica y hospitales en India, Japón, México, y EE. UU. Se incluyó a participantes adultos (≥18 años) si tenían diabetes tipo 2 controlada de forma inadecuada solo con dieta y ejercicio y si no habían recibido previamente terapia inyectable para la diabetes. Los participantes se asignaron aleatoriamente (1:1:1:1) mediante una secuencia aleatoria generada por ordenador a tirzepatida una vez a la semana (5, 10, o 15 mg), o placebo. Todos los participantes, investigadores, y el patrocinador desconocían la asignación del tratamiento. El criterio de valoración principal fue el cambio medio en la hemoglobina glucosilada (HbA1c) respecto al valor basal a las 40 semanas. Este estudio está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT03954834.
Desde el 3 de junio de 2019 hasta el 28 de octubre de 2020, de 705 personas evaluadas para su elegibilidad, 478 (HbA1c media basal 7,9 % [63 mmol/mol], edad 54,1 años [DE 11,9], 231 [48 %] mujeres, duración de la diabetes 4,7 años, e índice de masa corporal 31,9 kg/m2) fueron asignadas aleatoriamente a tirzepatida 5 mg (n=121 [25 %]), tirzepatida 10 mg (n=121 [25 %]), tirzepatida 15 mg (n=121 [25 %]), o placebo (n=115 [24 %]). 66 (14 %) participantes interrumpieron el fármaco del estudio y 50 (10 %) interrumpieron el estudio prematuramente. A las 40 semanas, todas las dosis de tirzepatida fueron superiores a placebo en los cambios respecto al valor basal en HbA1c, glucosa sérica en ayunas, peso corporal, y objetivos de HbA1c inferiores al 7,0 % (<53 mmol/mol) e inferiores al 5,7 % (<39 mmol/mol). La HbA1c media disminuyó respecto al valor basal en un 1,87 % (20 mmol/mol) con tirzepatida 5 mg, un 1,89 % (21 mmol/mol) con tirzepatida 10 mg, y un 2,07 % (23 mmol/mol) con tirzepatida 15 mg frente a +0,04 % con placebo (+0,4 mmol/mol), lo que dio lugar a diferencias de tratamiento estimadas frente a placebo de -1,91 % (-21 mmol/mol) con tirzepatida 5 mg, -1,93 % (-21 mmol/mol) con tirzepatida 10 mg, y -2,11 % (-23 mmol/mol) con tirzepatida 15 mg (todos p<0,0001). Más participantes con tirzepatida que con placebo alcanzaron objetivos de HbA1c inferiores al 7,0 % (<53 mmol/mol; 87-92 % frente a 20 %) y del 6,5 % o menos (≤48 mmol/mol; 81-86 % frente a 10 %), y el 31-52 % de los pacientes con tirzepatida frente al 1 % con placebo alcanzaron una HbA1c inferior al 5,7 % (<39 mmol/mol). La tirzepatida indujo una pérdida de peso corporal dependiente de la dosis que osciló entre 7,0 y 9,5 kg. Los eventos adversos más frecuentes con tirzepatida fueron eventos gastrointestinales leves a moderados y transitorios, incluidas náuseas (12-18 % frente a 6 %), diarrea (12-14 % frente a 8 %), y vómitos (2-6 % frente a 2 %). No se notificó hipoglucemia clínicamente significativa (<54 mg/dL [<3 mmol/L]) ni grave con tirzepatida. Se produjo una muerte en el grupo de placebo.
La tirzepatida mostró mejoras sólidas en el control glucémico y el peso corporal, sin un mayor riesgo de hipoglucemia. El perfil de seguridad fue coherente con el de los agonistas del receptor de GLP-1, lo que indica un posible uso de la tirzepatida en monoterapia para el tratamiento de la diabetes tipo 2.
