Lo studio SURPASS-4 ha mostrato che tirzepatide era superiore a insulina glargine per la riduzione dell'HbA1c e la perdita di peso in pazienti con diabete di tipo 2 e aumentato rischio cardiovascolare, dimostrando al contempo sicurezza cardiovascolare in questa popolazione ad alto rischio.
Il nostro obiettivo era valutare l'efficacia e la sicurezza, con particolare attenzione alla sicurezza cardiovascolare, del nuovo agonista duale del recettore GIP e GLP-1, tirzepatide, rispetto a insulina glargine in adulti con diabete di tipo 2 e alto rischio cardiovascolare inadeguatamente controllato con farmaci ipoglicemizzanti orali.
Questo studio di fase 3, in aperto, a gruppi paralleli, multicentrico, è stato condotto in 187 centri in 14 paesi su cinque continenti. I partecipanti eleggibili, di età pari o superiore a 18 anni, avevano diabete di tipo 2 trattato con qualsiasi combinazione di metformina, sulfanilurea, o inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2, un'emoglobina glicata (HbA1c) basale del 7,5-10,5% (58-91 mmol/mol), un indice di massa corporea di 25 kg/m2 o superiore, e malattia cardiovascolare accertata o alto rischio di eventi cardiovascolari. I partecipanti sono stati assegnati in modo randomizzato (1:1:1:3) tramite un sistema interattivo di risposta web a iniezione sottocutanea settimanale di tirzepatide (5 mg, 10 mg, o 15 mg) o glargine (100 U/mL), titolata fino a raggiungere una glicemia a digiuno inferiore a 100 mg/dL. L'endpoint primario era la non inferiorità (limite di non inferiorità dello 0,3%) di tirzepatide 10 mg o 15 mg, o entrambe, rispetto a glargine nella variazione dell'HbA1c dal basale alla settimana 52. Tutti i partecipanti sono stati trattati per almeno 52 settimane, con il trattamento proseguito per un massimo di 104 settimane o fino al completamento dello studio per raccogliere e giudicare gli eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE). Le misure di sicurezza sono state valutate durante l'intero periodo dello studio. Questo studio è stato registrato presso ClinicalTrials.gov, NCT03730662.
I pazienti sono stati reclutati tra il 20 novembre 2018 e il 30 dicembre 2019. Sono stati sottoposti a screening 3045 partecipanti, con 2002 partecipanti assegnati in modo randomizzato a tirzepatide o glargine. 1995 hanno ricevuto almeno una dose di tirzepatide 5 mg (n=329, 17%), 10 mg (n=328, 16%), o 15 mg (n=338, 17%), o glargine (n=1000, 50%), e sono stati inclusi nella popolazione intention-to-treat modificata. A 52 settimane, le variazioni medie di HbA1c con tirzepatide erano -2,43% (DS 0,05) con 10 mg e -2,58% (0,05) con 15 mg, rispetto a -1,44% (0,03) con glargine. La differenza di trattamento stimata rispetto a glargine era -0,99% (IC al 97,5% aggiustato per molteplicità -1,13 a -0,86) per tirzepatide 10 mg e -1,14% (-1,28 a -1,00) per 15 mg, e il margine di non inferiorità dello 0,3% è stato raggiunto per entrambe le dosi. Nausea (12-23%), diarrea (13-22%), riduzione dell'appetito (9-11%), e vomito (5-9%) erano più frequenti con tirzepatide rispetto a glargine (nausea 2%, diarrea 4%, riduzione dell'appetito <1%, e vomito 2%, rispettivamente); la maggior parte dei casi era da lieve a moderata e si è verificata durante la fase di escalation della dose. La percentuale di partecipanti con ipoglicemia (glucosio <54 mg/dL o grave) era inferiore con tirzepatide (6-9%) rispetto a glargine (19%), in particolare nei partecipanti non in terapia con sulfaniluree (tirzepatide 1-3% contro glargine 16%). Eventi MACE-4 giudicati (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus, ospedalizzazione per angina instabile) si sono verificati in 109 partecipanti e non erano aumentati con tirzepatide rispetto a glargine (hazard ratio 0,74, IC al 95% 0,51-1,08). Durante lo studio si sono verificati 60 decessi (n=25 [3%] tirzepatide; n=35 [4%] glargine).
In persone con diabete di tipo 2 e rischio cardiovascolare elevato, tirzepatide, rispetto a glargine, ha dimostrato una riduzione dell'HbA1c maggiore e clinicamente significativa con una minore incidenza di ipoglicemia alla settimana 52. Il trattamento con tirzepatide non è stato associato a un eccesso di rischio cardiovascolare.
