L'essai SURPASS-4 a montré que le tirzépatide était supérieur à l'insuline glargine pour la réduction de l'HbA1c et la perte de poids chez des patients atteints de diabète de type 2 et présentant un risque cardiovasculaire accru, tout en démontrant une sécurité cardiovasculaire dans cette population à haut risque.
Nous avons cherché à évaluer l'efficacité et la sécurité, avec un accent particulier sur la sécurité cardiovasculaire, du nouvel agoniste double des récepteurs GIP et GLP-1, le tirzépatide, par rapport à l'insuline glargine chez des adultes atteints de diabète de type 2 et à haut risque cardiovasculaire insuffisamment contrôlés par des médicaments hypoglycémiants oraux.
Cette étude de phase 3, ouverte, en groupes parallèles, multicentrique, a été menée dans 187 sites répartis dans 14 pays sur cinq continents. Les participants éligibles, âgés de 18 ans ou plus, étaient atteints de diabète de type 2 traité par une combinaison quelconque de metformine, sulfonylurée, ou inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose de type 2, avaient une hémoglobine glyquée (HbA1c) initiale de 7,5-10,5 % (58-91 mmol/mol), un indice de masse corporelle de 25 kg/m2 ou plus, et une maladie cardiovasculaire établie ou un risque élevé d'événements cardiovasculaires. Les participants ont été assignés aléatoirement (1:1:1:3) via un système interactif de réponse web à une injection sous-cutanée hebdomadaire de tirzépatide (5 mg, 10 mg, ou 15 mg) ou de glargine (100 U/mL), titrée pour atteindre une glycémie à jeun inférieure à 100 mg/dL. Le critère de jugement principal était la non-infériorité (limite de non-infériorité de 0,3 %) du tirzépatide 10 mg ou 15 mg, ou des deux, par rapport à la glargine dans le changement de l'HbA1c par rapport à l'inclusion à 52 semaines. Tous les participants ont été traités pendant au moins 52 semaines, le traitement étant poursuivi pendant un maximum de 104 semaines ou jusqu'à la fin de l'étude pour recueillir et juger les événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE). Les mesures de sécurité ont été évaluées sur toute la période de l'étude. Cette étude a été enregistrée auprès de ClinicalTrials.gov, NCT03730662.
Les patients ont été recrutés entre le 20 novembre 2018 et le 30 décembre 2019. 3045 participants ont été dépistés, et 2002 participants ont été assignés aléatoirement au tirzépatide ou à la glargine. 1995 ont reçu au moins une dose de tirzépatide 5 mg (n=329, 17 %), 10 mg (n=328, 16 %), ou 15 mg (n=338, 17 %), ou de glargine (n=1000, 50 %), et ont été inclus dans la population en intention de traiter modifiée. À 52 semaines, les changements moyens d'HbA1c avec le tirzépatide étaient de -2,43 % (ET 0,05) avec 10 mg et -2,58 % (0,05) avec 15 mg, contre -1,44 % (0,03) avec la glargine. La différence de traitement estimée par rapport à la glargine était de -0,99 % (IC à 97,5 % ajusté pour la multiplicité -1,13 à -0,86) pour le tirzépatide 10 mg et -1,14 % (-1,28 à -1,00) pour 15 mg, et la marge de non-infériorité de 0,3 % a été atteinte pour les deux doses. Les nausées (12-23 %), la diarrhée (13-22 %), la diminution de l'appétit (9-11 %), et les vomissements (5-9 %) étaient plus fréquents avec le tirzépatide qu'avec la glargine (nausées 2 %, diarrhée 4 %, diminution de l'appétit <1 %, et vomissements 2 %, respectivement) ; la plupart des cas étaient légers à modérés et sont survenus pendant la phase d'escalade de dose. Le pourcentage de participants présentant une hypoglycémie (glycémie <54 mg/dL ou sévère) était plus faible avec le tirzépatide (6-9 %) contre la glargine (19 %), particulièrement chez des participants ne prenant pas de sulfonylurées (tirzépatide 1-3 % contre glargine 16 %). Des événements MACE-4 jugés (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, AVC, hospitalisation pour angor instable) sont survenus chez 109 participants et n'étaient pas augmentés avec le tirzépatide par rapport à la glargine (rapport des risques instantanés 0,74, IC à 95 % 0,51-1,08). 60 décès (n=25 [3 %] tirzépatide ; n=35 [4 %] glargine) sont survenus au cours de l'étude.
Chez des personnes atteintes de diabète de type 2 et présentant un risque cardiovasculaire élevé, le tirzépatide, comparativement à la glargine, a démontré une réduction plus importante et cliniquement significative de l'HbA1c avec une incidence plus faible d'hypoglycémie à la semaine 52. Le traitement par tirzépatide n'a pas été associé à un risque cardiovasculaire excessif.
