Η μελέτη SURPASS-4 έδειξε ότι η τιρζεπατίδη ήταν ανώτερη της ινσουλίνης glargine για τη μείωση της HbA1c και την απώλεια βάρους σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο, καταδεικνύοντας παράλληλα καρδιαγγειακή ασφάλεια σε αυτόν τον πληθυσμό υψηλού κινδύνου.
Στόχος μας ήταν να αξιολογήσουμε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια, με ιδιαίτερη έμφαση στην καρδιαγγειακή ασφάλεια, του νέου διπλού αγωνιστή υποδοχέα GIP και GLP-1, τιρζεπατίδης, έναντι ινσουλίνης glargine σε ενήλικες με διαβήτη τύπου 2 και υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο ανεπαρκώς ελεγχόμενο με από του στόματος φάρμακα μείωσης γλυκόζης.
Αυτή η ανοικτής επισήμανσης, παράλληλων ομάδων μελέτη φάσης 3 πραγματοποιήθηκε σε 187 κέντρα σε 14 χώρες σε πέντε ηπείρους. Οι επιλέξιμοι συμμετέχοντες, ηλικίας 18 ετών ή άνω, είχαν διαβήτη τύπου 2 που θεραπευόταν με οποιονδήποτε συνδυασμό μετφορμίνης, σουλφονυλουρίας, ή αναστολέα του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης τύπου 2, αρχική γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c) 7,5-10,5% (58-91 mmol/mol), δείκτη μάζας σώματος 25 kg/m2 ή μεγαλύτερο, και τεκμηριωμένη καρδιαγγειακή νόσο ή υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβάντων. Οι συμμετέχοντες κατανεμήθηκαν τυχαία (1:1:1:3) μέσω διαδραστικού συστήματος διαδικτυακής απόκρισης σε υποδόρια ένεση είτε άπαξ εβδομαδιαίας τιρζεπατίδης (5 mg, 10 mg, ή 15 mg) είτε glargine (100 U/mL), τιτλοδοτημένης ώστε να επιτευχθεί γλυκόζη αίματος νηστείας κάτω από 100 mg/dL. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μη κατωτερότητα (όριο μη κατωτερότητας 0,3%) της τιρζεπατίδης 10 mg ή 15 mg, ή αμφότερων, έναντι της glargine στη μεταβολή HbA1c από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 52. Όλοι οι συμμετέχοντες έλαβαν θεραπεία για τουλάχιστον 52 εβδομάδες, με τη θεραπεία να συνεχίζεται για έως 104 εβδομάδες ή έως την ολοκλήρωση της μελέτης για τη συλλογή και κρίση σοβαρών ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβάντων (MACE). Τα μέτρα ασφάλειας αξιολογήθηκαν καθ' όλη τη διάρκεια της μελέτης. Αυτή η μελέτη καταχωρήθηκε στο ClinicalTrials.gov, NCT03730662.
Οι ασθενείς στρατολογήθηκαν μεταξύ 20ής Νοεμβρίου 2018 και 30ής Δεκεμβρίου 2019. Ελέγχθηκαν 3045 συμμετέχοντες, με 2002 συμμετέχοντες να κατανέμονται τυχαία σε τιρζεπατίδη ή glargine. 1995 έλαβαν τουλάχιστον μία δόση τιρζεπατίδης 5 mg (n=329, 17%), 10 mg (n=328, 16%), ή 15 mg (n=338, 17%), ή glargine (n=1000, 50%), και συμπεριλήφθηκαν στον τροποποιημένο πληθυσμό πρόθεσης θεραπείας. Στις 52 εβδομάδες, οι μέσες μεταβολές HbA1c με τιρζεπατίδη ήταν -2,43% (SD 0,05) με 10 mg και -2,58% (0,05) με 15 mg, έναντι -1,44% (0,03) με glargine. Η εκτιμώμενη διαφορά θεραπείας έναντι glargine ήταν -0,99% (προσαρμοσμένο για πολλαπλότητα ΔΕ 97,5% -1,13 έως -0,86) για τιρζεπατίδη 10 mg και -1,14% (-1,28 έως -1,00) για 15 mg, και το όριο μη κατωτερότητας 0,3% επιτεύχθηκε και για τις δύο δόσεις. Ναυτία (12-23%), διάρροια (13-22%), μειωμένη όρεξη (9-11%), και έμετος (5-9%) ήταν συχνότερα με την τιρζεπατίδη από ό,τι με τη glargine (ναυτία 2%, διάρροια 4%, μειωμένη όρεξη <1%, και έμετος 2%, αντίστοιχα)· οι περισσότερες περιπτώσεις ήταν ήπιες έως μέτριες και εμφανίστηκαν κατά τη φάση κλιμάκωσης δόσης. Το ποσοστό συμμετεχόντων με υπογλυκαιμία (γλυκόζη <54 mg/dL ή σοβαρή) ήταν χαμηλότερο με την τιρζεπατίδη (6-9%) έναντι της glargine (19%), ιδιαίτερα σε συμμετέχοντες που δεν λάμβαναν σουλφονυλουρίες (τιρζεπατίδη 1-3% έναντι glargine 16%). Κριθέντα συμβάντα MACE-4 (καρδιαγγειακός θάνατος, έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό επεισόδιο, νοσηλεία λόγω ασταθούς στηθάγχης) παρατηρήθηκαν σε 109 συμμετέχοντες και δεν αυξήθηκαν με την τιρζεπατίδη σε σύγκριση με τη glargine (λόγος κινδύνου 0,74, ΔΕ 95% 0,51-1,08). 60 θάνατοι (n=25 [3%] τιρζεπατίδη· n=35 [4%] glargine) συνέβησαν κατά τη διάρκεια της μελέτης.
Σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 και αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο, η τιρζεπατίδη, σε σύγκριση με τη glargine, κατέδειξε μεγαλύτερη και κλινικά σημαντική μείωση της HbA1c με χαμηλότερη επίπτωση υπογλυκαιμίας στην εβδομάδα 52. Η θεραπεία με τιρζεπατίδη δεν συσχετίστηκε με υπερβολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο.
