Die SURPASS-4-Studie zeigte, dass Tirzepatid Insulin glargin bei der HbA1c-Senkung und Gewichtsabnahme bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko überlegen war, während gleichzeitig kardiovaskuläre Sicherheit in dieser Hochrisikopopulation gezeigt wurde.
Wir wollten die Wirksamkeit und Sicherheit, mit besonderem Fokus auf die kardiovaskuläre Sicherheit, des neuartigen dualen GIP- und GLP-1-Rezeptoragonisten Tirzepatid im Vergleich zu Insulin glargin bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes und hohem kardiovaskulärem Risiko bewerten, die durch orale glukosesenkende Medikamente unzureichend kontrolliert waren.
Diese offene, multizentrische Parallelgruppen-Phase-3-Studie wurde an 187 Zentren in 14 Ländern auf fünf Kontinenten durchgeführt. Geeignete Teilnehmer im Alter von 18 Jahren oder älter hatten Typ-2-Diabetes, behandelt mit einer beliebigen Kombination aus Metformin, Sulfonylharnstoff oder Natrium-Glukose-Cotransporter-2-Hemmer, einen HbA1c-Ausgangswert von 7,5-10,5 % (58-91 mmol/mol), einen Body-Mass-Index von 25 kg/m² oder mehr, sowie eine etablierte kardiovaskuläre Erkrankung oder ein hohes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Die Teilnehmer wurden mittels eines interaktiven Web-Response-Systems randomisiert (1:1:1:3) entweder einer subkutanen Injektion von einmal wöchentlichem Tirzepatid (5 mg, 10 mg oder 15 mg) oder Glargin (100 IE/ml), titriert bis zu einem Nüchternblutzucker von unter 100 mg/dl, zugeteilt. Der primäre Endpunkt war die Nichtunterlegenheit (0,3 % Nichtunterlegenheitsgrenze) von Tirzepatid 10 mg oder 15 mg, oder beider, gegenüber Glargin bei der HbA1c-Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 52. Alle Teilnehmer wurden mindestens 52 Wochen behandelt, wobei die Behandlung für maximal 104 Wochen oder bis zum Studienabschluss fortgesetzt wurde, um schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) zu erfassen und zu adjudizieren. Sicherheitsmaßnahmen wurden über den gesamten Studienzeitraum bewertet. Diese Studie wurde bei ClinicalTrials.gov registriert, NCT03730662.
Die Patienten wurden zwischen dem 20. November 2018 und dem 30. Dezember 2019 rekrutiert. 3045 Teilnehmer wurden gescreent, wobei 2002 Teilnehmer randomisiert Tirzepatid oder Glargin zugeteilt wurden. 1995 erhielten mindestens eine Dosis Tirzepatid 5 mg (n=329, 17 %), 10 mg (n=328, 16 %), oder 15 mg (n=338, 17 %), oder Glargin (n=1000, 50 %), und wurden in die modifizierte Intention-to-treat-Population eingeschlossen. Nach 52 Wochen betrugen die mittleren HbA1c-Veränderungen unter Tirzepatid -2,43 % (SD 0,05) bei 10 mg und -2,58 % (0,05) bei 15 mg, gegenüber -1,44 % (0,03) unter Glargin. Der geschätzte Behandlungsunterschied gegenüber Glargin betrug -0,99 % (multiplizitätsadjustiertes 97,5 %-KI -1,13 bis -0,86) für Tirzepatid 10 mg und -1,14 % (-1,28 bis -1,00) für 15 mg, und die Nichtunterlegenheitsgrenze von 0,3 % wurde für beide Dosen erreicht. Übelkeit (12-23 %), Diarrhö (13-22 %), verminderter Appetit (9-11 %), und Erbrechen (5-9 %) traten unter Tirzepatid häufiger auf als unter Glargin (Übelkeit 2 %, Diarrhö 4 %, verminderter Appetit <1 %, und Erbrechen 2 %); die meisten Fälle waren leicht bis mäßig und traten während der Dosis-Eskalationsphase auf. Der Anteil der Teilnehmer mit Hypoglykämie (Glukose <54 mg/dl oder schwer) war unter Tirzepatid niedriger (6-9 %) als unter Glargin (19 %), insbesondere bei Teilnehmern ohne Sulfonylharnstoffe (Tirzepatid 1-3 % vs. Glargin 16 %). Adjudizierte MACE-4-Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris) traten bei 109 Teilnehmern auf und waren unter Tirzepatid im Vergleich zu Glargin nicht erhöht (Hazard Ratio 0,74; 95 %-KI 0,51-1,08). 60 Todesfälle (n=25 [3 %] Tirzepatid; n=35 [4 %] Glargin) traten während der Studie auf.
Bei Menschen mit Typ-2-Diabetes und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko zeigte Tirzepatid im Vergleich zu Glargin nach 52 Wochen eine stärkere und klinisch bedeutsame HbA1c-Senkung bei geringerer Hypoglykämie-Inzidenz. Die Tirzepatid-Behandlung war nicht mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert.
