Lo studio PRECISION ha mostrato che l'aprocitentan, un antagonista duale del recettore dell'endotelina, riduceva significativamente la pressione arteriosa in pazienti con ipertensione resistente in triplice terapia. Questo è stato il primo studio di fase 3 positivo di un antagonista dell'endotelina per l'ipertensione sistemica, aprendo un nuovo meccanismo d'azione per la pressione arteriosa resistente al trattamento.
L'ipertensione resistente è associata a un aumentato rischio cardiovascolare. La via dell'endotelina è stata implicata nella patogenesi dell'ipertensione, ma attualmente non è bersaglio terapeutico, lasciando così questa rilevante via fisiopatologica non contrastata dai farmaci attualmente disponibili. L'obiettivo dello studio era valutare l'efficacia antipertensiva dell'antagonista duale dell'endotelina aprocitentan in pazienti con ipertensione resistente.
PRECISION è stato uno studio multicentrico, in cieco, randomizzato, a gruppi paralleli, di fase 3, condotto in ospedali o centri di ricerca in Europa, Nord America, Asia, e Australia. I pazienti erano eleggibili per la randomizzazione se la loro pressione arteriosa sistolica da seduti era di 140 mmHg o superiore nonostante l'assunzione di una terapia di base standardizzata composta da tre farmaci antipertensivi, incluso un diuretico. Lo studio consisteva in tre parti sequenziali: la parte 1 era la parte di 4 settimane in doppio cieco, randomizzata, e controllata con placebo, in cui i pazienti ricevevano aprocitentan 12,5 mg, aprocitentan 25 mg, o placebo in rapporto 1:1:1; la parte 2 era una parte di 32 settimane in singolo cieco (paziente), in cui tutti i pazienti ricevevano aprocitentan 25 mg; e la parte 3 era una parte di sospensione di 12 settimane in doppio cieco, randomizzata, e controllata con placebo, in cui i pazienti venivano ri-randomizzati ad aprocitentan 25 mg o placebo in rapporto 1:1. Gli esiti primario e secondario chiave erano le variazioni della pressione arteriosa sistolica ambulatoriale non assistita dal basale alla settimana 4 e dal basale di sospensione alla settimana 40, rispettivamente. Gli esiti secondari includevano le variazioni della pressione arteriosa ambulatoriale delle 24 ore. Lo studio è registrato presso ClinicalTrials.gov, NCT03541174.
Lo studio PRECISION è stato condotto dal 18 giugno 2018 al 25 aprile 2022. Sono state sottoposte a screening 1965 persone e 730 sono state randomizzate. Di questi 730 pazienti, 704 (96%) hanno completato la parte 1 dello studio; di questi, 613 (87%) hanno completato la parte 2 e, di questi, 577 (94%) hanno completato la parte 3 dello studio. La variazione media dei minimi quadrati (ES) della pressione arteriosa sistolica ambulatoriale a 4 settimane era -15,3 (ES 0,9) mmHg per aprocitentan 12,5 mg, -15,2 (0,9) mmHg per aprocitentan 25 mg, e -11,5 (0,9) mmHg per placebo, per una differenza rispetto al placebo di -3,8 (1,3) mmHg (IC al 97,5% da -6,8 a -0,8, p=0,0042) e -3,7 (1,3) mmHg (da -6,7 a -0,8; p=0,0046), rispettivamente. La rispettiva differenza per la pressione arteriosa sistolica ambulatoriale delle 24 ore era -4,2 mmHg (IC al 95% da -6,2 a -2,1) e -5,9 mmHg (da -7,9 a -3,8). Dopo 4 settimane di sospensione, la pressione arteriosa sistolica ambulatoriale è aumentata significativamente con placebo rispetto ad aprocitentan (5,8 mmHg, IC al 95% da 3,7 a 7,9, p<0,0001). L'evento avverso più frequente è stato edema o ritenzione di liquidi da lieve a moderato, verificatosi nel 9%, 18%, e 2% dei pazienti che ricevevano rispettivamente aprocitentan 12,5 mg, 25 mg, e placebo, durante la parte in doppio cieco di 4 settimane. Questo evento ha portato all'interruzione in sette pazienti trattati con aprocitentan. Durante lo studio, si sono verificati in totale 11 decessi emergenti dal trattamento, nessuno dei quali è stato ritenuto dagli sperimentatori correlato al trattamento dello studio.
In pazienti con ipertensione resistente, aprocitentan è stato ben tollerato e superiore al placebo nel ridurre la pressione arteriosa alla settimana 4, con un effetto sostenuto alla settimana 40.
