Η μελέτη PRECISION έδειξε ότι η απροσιτεντάνη, διπλός ανταγωνιστής υποδοχέα ενδοθηλίνης, μείωσε σημαντικά την αρτηριακή πίεση σε ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση υπό τριπλή θεραπεία. Αυτή ήταν η πρώτη θετική μελέτη φάσης 3 ενός ανταγωνιστή ενδοθηλίνης για συστηματική υπέρταση, ανοίγοντας έναν νέο μηχανισμό δράσης για ανθεκτική στη θεραπεία αρτηριακή πίεση.
Η ανθεκτική υπέρταση σχετίζεται με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Η οδός της ενδοθηλίνης έχει εμπλακεί στην παθογένεια της υπέρτασης, αλλά επί του παρόντος δεν αποτελεί θεραπευτικό στόχο, αφήνοντας έτσι αυτή τη σχετική παθοφυσιολογική οδό χωρίς αντίθεση από τα διαθέσιμα φάρμακα. Στόχος της μελέτης ήταν να αξιολογηθεί η αντιυπερτασική αποτελεσματικότητα του διπλού ανταγωνιστή ενδοθηλίνης απροσιτεντάνης σε ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση.
Η PRECISION ήταν πολυκεντρική, τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη παράλληλων ομάδων, φάσης 3, που διεξήχθη σε νοσοκομεία ή ερευνητικά κέντρα στην Ευρώπη, τη Βόρεια Αμερική, την Ασία, και την Αυστραλία. Οι ασθενείς ήταν επιλέξιμοι για τυχαιοποίηση αν η καθιστή συστολική τους αρτηριακή πίεση ήταν 140 mmHg ή υψηλότερη παρά τη λήψη τυποποιημένης θεραπείας υποβάθρου που αποτελούνταν από τρία αντιυπερτασικά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένου ενός διουρητικού. Η μελέτη αποτελούνταν από τρία διαδοχικά μέρη: το μέρος 1 ήταν το 4-εβδομάδων διπλά τυφλό, τυχαιοποιημένο, και ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο μέρος, στο οποίο οι ασθενείς έλαβαν απροσιτεντάνη 12,5 mg, απροσιτεντάνη 25 mg, ή εικονικό φάρμακο σε αναλογία 1:1:1· το μέρος 2 ήταν ένα 32-εβδομάδων μονά τυφλό (ασθενή) μέρος, στο οποίο όλοι οι ασθενείς έλαβαν απροσιτεντάνη 25 mg· και το μέρος 3 ήταν ένα 12-εβδομάδων διπλά τυφλό, τυχαιοποιημένο, και ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο μέρος απόσυρσης, στο οποίο οι ασθενείς επανατυχαιοποιήθηκαν σε απροσιτεντάνη 25 mg ή εικονικό φάρμακο σε αναλογία 1:1. Η πρωτεύουσα και η βασική δευτερεύουσα έκβαση ήταν οι μεταβολές στη μη επιτηρούμενη συστολική αρτηριακή πίεση ιατρείου από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 4 και από την αρχική τιμή απόσυρσης έως την εβδομάδα 40, αντίστοιχα. Οι δευτερεύουσες εκβάσεις περιλάμβαναν μεταβολές της 24ωρης περιπατητικής αρτηριακής πίεσης. Η μελέτη είναι καταχωρισμένη στο ClinicalTrials.gov, NCT03541174.
Η μελέτη PRECISION διεξήχθη από τις 18 Ιουνίου 2018 έως τις 25 Απριλίου 2022. Εξετάστηκαν 1965 άτομα και 730 τυχαιοποιήθηκαν. Από αυτούς τους 730 ασθενείς, 704 (96%) ολοκλήρωσαν το μέρος 1 της μελέτης· από αυτούς, 613 (87%) ολοκλήρωσαν το μέρος 2 και, από αυτούς, 577 (94%) ολοκλήρωσαν το μέρος 3 της μελέτης. Η μεταβολή ελαχίστων τετραγώνων (SE) στη συστολική αρτηριακή πίεση ιατρείου στις 4 εβδομάδες ήταν -15,3 (SE 0,9) mmHg για απροσιτεντάνη 12,5 mg, -15,2 (0,9) mmHg για απροσιτεντάνη 25 mg, και -11,5 (0,9) mmHg για εικονικό φάρμακο, για διαφορά έναντι εικονικού φαρμάκου -3,8 (1,3) mmHg (ΔΕ 97,5% -6,8 έως -0,8, p=0,0042) και -3,7 (1,3) mmHg (-6,7 έως -0,8· p=0,0046), αντίστοιχα. Η αντίστοιχη διαφορά για την 24ωρη περιπατητική συστολική αρτηριακή πίεση ήταν -4,2 mmHg (ΔΕ 95% -6,2 έως -2,1) και -5,9 mmHg (-7,9 έως -3,8). Μετά από 4 εβδομάδες απόσυρσης, η συστολική αρτηριακή πίεση ιατρείου αυξήθηκε σημαντικά με εικονικό φάρμακο σε σύγκριση με απροσιτεντάνη (5,8 mmHg, ΔΕ 95% 3,7 έως 7,9, p<0,0001). Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν ήπιο έως μέτριο οίδημα ή κατακράτηση υγρών, που εμφανίστηκε στο 9%, 18%, και 2% των ασθενών που έλαβαν απροσιτεντάνη 12,5 mg, 25 mg, και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα, κατά τη διάρκεια του 4-εβδομάδων διπλά τυφλού μέρους. Αυτό το συμβάν οδήγησε σε διακοπή σε επτά ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με απροσιτεντάνη. Κατά τη διάρκεια της μελέτης, συνέβησαν συνολικά 11 θάνατοι που εμφανίστηκαν κατά τη θεραπεία, κανένας από τους οποίους δεν θεωρήθηκε από τους ερευνητές ότι σχετίζεται με τη θεραπεία της μελέτης.
Σε ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση, η απροσιτεντάνη ήταν καλά ανεκτή και ανώτερη του εικονικού φαρμάκου στη μείωση της αρτηριακής πίεσης στην εβδομάδα 4, με διατηρούμενη επίδραση στην εβδομάδα 40.
