L'essai PRECISION a montré que l'aprocitentan, un antagoniste double des récepteurs de l'endothéline, réduisait significativement la pression artérielle chez des patients atteints d'hypertension résistante sous trithérapie. Il s'agissait du premier essai de phase 3 positif d'un antagoniste de l'endothéline pour l'hypertension systémique, ouvrant un nouveau mécanisme d'action pour la pression artérielle résistante au traitement.
L'hypertension résistante est associée à un risque cardiovasculaire accru. La voie de l'endothéline a été impliquée dans la pathogenèse de l'hypertension, mais elle n'est actuellement pas ciblée thérapeutiquement, laissant ainsi cette voie physiopathologique pertinente non contrée par les médicaments actuellement disponibles. L'objectif de l'étude était d'évaluer l'efficacité antihypertensive de l'antagoniste double de l'endothéline, l'aprocitentan, chez des patients atteints d'hypertension résistante.
PRECISION était une étude multicentrique, en aveugle, randomisée, en groupes parallèles, de phase 3, menée dans des hôpitaux ou centres de recherche en Europe, en Amérique du Nord, en Asie, et en Australie. Les patients étaient éligibles à la randomisation si leur pression artérielle systolique en position assise était de 140 mmHg ou plus malgré la prise d'un traitement de fond standardisé composé de trois antihypertenseurs, dont un diurétique. L'étude comportait trois parties séquentielles : la partie 1 était la partie de 4 semaines en double aveugle, randomisée, et contrôlée par placebo, au cours de laquelle les patients recevaient de l'aprocitentan 12,5 mg, de l'aprocitentan 25 mg, ou un placebo selon un ratio 1:1:1 ; la partie 2 était une partie de 32 semaines en simple aveugle (patient), au cours de laquelle tous les patients recevaient de l'aprocitentan 25 mg ; et la partie 3 était une partie de sevrage de 12 semaines en double aveugle, randomisée, et contrôlée par placebo, au cours de laquelle les patients étaient à nouveau randomisés vers l'aprocitentan 25 mg ou le placebo selon un ratio 1:1. Les critères de jugement principal et secondaire clé étaient les variations de la pression artérielle systolique en cabinet non supervisée entre l'inclusion et la semaine 4, et entre l'inclusion du sevrage et la semaine 40, respectivement. Les critères de jugement secondaires comprenaient les variations de la pression artérielle ambulatoire sur 24 h. L'étude est enregistrée auprès de ClinicalTrials.gov, NCT03541174.
L'étude PRECISION a été menée du 18 juin 2018 au 25 avril 2022. 1965 personnes ont été dépistées et 730 ont été randomisées. Sur ces 730 patients, 704 (96 %) ont terminé la partie 1 de l'étude ; parmi eux, 613 (87 %) ont terminé la partie 2 et, parmi eux, 577 (94 %) ont terminé la partie 3 de l'étude. La variation moyenne des moindres carrés (ET) de la pression artérielle systolique en cabinet à 4 semaines était de -15,3 (ET 0,9) mmHg pour l'aprocitentan 12,5 mg, -15,2 (0,9) mmHg pour l'aprocitentan 25 mg, et -11,5 (0,9) mmHg pour le placebo, pour une différence par rapport au placebo de -3,8 (1,3) mmHg (IC à 97,5 % -6,8 à -0,8, p=0,0042) et -3,7 (1,3) mmHg (-6,7 à -0,8 ; p=0,0046), respectivement. La différence respective pour la pression artérielle systolique ambulatoire sur 24 h était de -4,2 mmHg (IC à 95 % -6,2 à -2,1) et -5,9 mmHg (-7,9 à -3,8). Après 4 semaines de sevrage, la pression artérielle systolique en cabinet a significativement augmenté avec le placebo par rapport à l'aprocitentan (5,8 mmHg, IC à 95 % 3,7 à 7,9, p<0,0001). L'événement indésirable le plus fréquent était un œdème ou une rétention hydrique légère à modérée, survenant chez 9 %, 18 %, et 2 % des patients recevant respectivement de l'aprocitentan 12,5 mg, 25 mg, et le placebo, pendant la partie en double aveugle de 4 semaines. Cet événement a entraîné l'arrêt du traitement chez sept patients traités par aprocitentan. Au cours de l'essai, un total de 11 décès liés au traitement sont survenus, dont aucun n'a été considéré par les investigateurs comme lié au traitement de l'étude.
Chez des patients atteints d'hypertension résistante, l'aprocitentan a été bien toléré et supérieur au placebo pour réduire la pression artérielle à la semaine 4, avec un effet soutenu à la semaine 40.
