Die PRECISION-Studie zeigte, dass Aprocitentan, ein dualer Endothelinrezeptor-Antagonist, den Blutdruck bei Patienten mit therapieresistenter Hypertonie unter Dreifachtherapie signifikant senkte. Dies war die erste positive Phase-3-Studie eines Endothelin-Antagonisten bei systemischer Hypertonie und eröffnete einen neuen Wirkmechanismus für therapieresistenten Blutdruck.
Therapieresistente Hypertonie ist mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert. Der Endothelin-Signalweg wurde mit der Pathogenese der Hypertonie in Verbindung gebracht, wird derzeit jedoch therapeutisch nicht adressiert, sodass dieser relevante pathophysiologische Signalweg mit derzeit verfügbaren Medikamenten unbeeinflusst bleibt. Ziel der Studie war es, die blutdrucksenkende Wirksamkeit des dualen Endothelin-Antagonisten Aprocitentan bei Patienten mit therapieresistenter Hypertonie zu bewerten.
PRECISION war eine multizentrische, verblindete, randomisierte Parallelgruppenstudie der Phase 3, die an Krankenhäusern oder Forschungszentren in Europa, Nordamerika, Asien, und Australien durchgeführt wurde. Patienten waren randomisierbar, wenn ihr sitzend gemessener systolischer Blutdruck trotz standardisierter Basistherapie aus drei Antihypertensiva, einschließlich eines Diuretikums, 140 mmHg oder höher betrug. Die Studie bestand aus drei aufeinanderfolgenden Teilen: Teil 1 war der 4-wöchige doppelblinde, randomisierte, und placebokontrollierte Teil, in dem Patienten Aprocitentan 12,5 mg, Aprocitentan 25 mg, oder Placebo im Verhältnis 1:1:1 erhielten; Teil 2 war ein 32-wöchiger einfachblinder (patientenblinder) Teil, in dem alle Patienten Aprocitentan 25 mg erhielten; und Teil 3 war ein 12-wöchiger doppelblinder, randomisierter, und placebokontrollierter Absetz-Teil, in dem die Patienten erneut randomisiert Aprocitentan 25 mg oder Placebo im Verhältnis 1:1 zugeteilt wurden. Die primären und wichtigsten sekundären Endpunkte waren die Veränderungen des unbeaufsichtigten systolischen Praxisblutdrucks vom Ausgangswert bis Woche 4 bzw. vom Absetz-Ausgangswert bis Woche 40. Sekundäre Endpunkte umfassten Veränderungen des 24-Stunden-ambulanten Blutdrucks. Die Studie ist bei ClinicalTrials.gov, NCT03541174, registriert.
Die PRECISION-Studie wurde vom 18. Juni 2018 bis zum 25. April 2022 durchgeführt. 1965 Personen wurden gescreent, und 730 wurden randomisiert. Von diesen 730 Patienten schlossen 704 (96 %) Teil 1 der Studie ab; von diesen schlossen 613 (87 %) Teil 2 ab, und von diesen schlossen 577 (94 %) Teil 3 der Studie ab. Die mittlere Veränderung (Least-Squares-Mittelwert, SE) des systolischen Praxisblutdrucks nach 4 Wochen betrug -15,3 (SE 0,9) mmHg für Aprocitentan 12,5 mg, -15,2 (0,9) mmHg für Aprocitentan 25 mg, und -11,5 (0,9) mmHg für Placebo, für eine Differenz gegenüber Placebo von -3,8 (1,3) mmHg (97,5 %-KI -6,8 bis -0,8, p=0,0042) bzw. -3,7 (1,3) mmHg (-6,7 bis -0,8; p=0,0046). Die entsprechende Differenz für den 24-Stunden-ambulanten systolischen Blutdruck betrug -4,2 mmHg (95 %-KI -6,2 bis -2,1) und -5,9 mmHg (-7,9 bis -3,8). Nach 4 Wochen des Absetzens stieg der systolische Praxisblutdruck unter Placebo im Vergleich zu Aprocitentan signifikant an (5,8 mmHg, 95 %-KI 3,7 bis 7,9, p<0,0001). Das häufigste unerwünschte Ereignis war ein leichtes bis mäßiges Ödem oder Flüssigkeitsretention, das bei 9 %, 18 %, und 2 % der Patienten auftrat, die Aprocitentan 12,5 mg, 25 mg, bzw. Placebo während des 4-wöchigen doppelblinden Teils erhielten. Dieses Ereignis führte bei sieben mit Aprocitentan behandelten Patienten zum Abbruch. Während der Studie traten insgesamt 11 behandlungsbedingt aufgetretene Todesfälle auf, von denen keiner von den Prüfärzten als mit der Studienbehandlung zusammenhängend eingestuft wurde.
Bei Patienten mit therapieresistenter Hypertonie war Aprocitentan gut verträglich und Placebo bei der Blutdrucksenkung nach Woche 4 überlegen, mit einem anhaltenden Effekt bis Woche 40.
