Lo studio STELLAR ha dimostrato che sotatercept, una proteina di fusione pionieristica nella sua classe che agisce sui recettori dell'activina, ha migliorato drasticamente la capacità di esercizio, l'emodinamica e la classe funzionale OMS in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare in terapia di base. Ciò rappresenta il progresso terapeutico più significativo nell'IAP degli ultimi dieci anni, mirato alla sottostante fisiopatologia proliferativa.
L'ipertensione arteriosa polmonare è una malattia progressiva che comporta un rimodellamento proliferativo dei vasi polmonari. Nonostante i progressi terapeutici, la morbilità e la mortalità associate alla malattia rimangono elevate. Sotatercept è una proteina di fusione che intrappola le attivine e i fattori di differenziazione della crescita coinvolti nell'ipertensione arteriosa polmonare.
Abbiamo condotto uno studio multicentrico, in doppio cieco, di fase 3, in cui adulti con ipertensione arteriosa polmonare (classe funzionale II o III dell'Organizzazione Mondiale della Sanità [OMS]) in terapia di base stabile sono stati assegnati in modo randomizzato in rapporto 1:1 a ricevere sotatercept per via sottocutanea (dose iniziale, 0,3 mg per chilogrammo di peso corporeo; dose target, 0,7 mg per chilogrammo) o placebo ogni 3 settimane. L'esito primario era la variazione dal basale alla settimana 24 della distanza percorsa in 6 minuti. Nove esiti secondari, testati gerarchicamente nel seguente ordine, erano: miglioramento multicomponente, variazione della resistenza vascolare polmonare, variazione del livello del peptide natriuretico N-terminale pro-B, miglioramento della classe funzionale OMS, tempo al decesso o al peggioramento clinico, punteggio di rischio francese, e variazioni dei punteggi dei domini Physical Impacts, Cardiopulmonary Symptoms e Cognitive/Emotional Impacts del Pulmonary Arterial Hypertension-Symptoms and Impact (PAH-SYMPACT); tutti sono stati valutati alla settimana 24, eccetto il tempo al decesso o al peggioramento clinico, valutato quando l'ultimo paziente ha completato la visita della settimana 24.
In totale, 163 pazienti sono stati assegnati a sotatercept e 160 a placebo. La variazione mediana dal basale alla settimana 24 nella distanza percorsa in 6 minuti è stata di 34,4 m (intervallo di confidenza [IC] al 95%, da 33,0 a 35,5) nel gruppo sotatercept e di 1,0 m (IC al 95%, da -0,3 a 3,5) nel gruppo placebo. La stima di Hodges-Lehmann della differenza tra i gruppi sotatercept e placebo nella variazione dal basale alla settimana 24 nella distanza percorsa in 6 minuti è stata di 40,8 m (IC al 95%, da 27,5 a 54,1; p<0,001). I primi otto esiti secondari sono migliorati significativamente con sotatercept rispetto al placebo, mentre non è stato così per il punteggio del dominio Cognitive/Emotional Impacts del PAH-SYMPACT. Gli eventi avversi verificatisi più frequentemente con sotatercept rispetto al placebo includevano epistassi, vertigini, teleangiectasia, aumento dei livelli di emoglobina, trombocitopenia e aumento della pressione arteriosa.
Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare in terapia di base stabile, sotatercept ha determinato un miglioramento maggiore della capacità di esercizio (valutata mediante il test del cammino dei 6 minuti) rispetto al placebo. (Finanziato da Acceleron Pharma, una controllata di MSD; numero ClinicalTrials.gov di STELLAR, NCT04576988.)
