Questo studio di fase 2 pubblicato su The Lancet su retatrutide, un agonista triplo dei recettori GIP/GLP-1/glucagone, ha dimostrato una perdita di peso fino al 24% e un netto miglioramento dell'HbA1c in pazienti con diabete di tipo 2. I risultati hanno superato quelli degli agonisti duali delle incretine, stabilendo l'agonismo triplo come la nuova frontiera nella terapia metabolica.
Secondo le attuali linee guida di consenso per la gestione del diabete di tipo 2, la gestione del peso corporeo è importante quanto il raggiungimento degli obiettivi glicemici. Retatrutide, un singolo peptide con attività agonista sui recettori del polipeptide insulinotropo glucosio-dipendente (GIP), GLP-1 e glucagone, ha mostrato un'efficacia clinicamente significativa nella riduzione del glucosio e del peso corporeo in uno studio di fase 1. Il nostro obiettivo era esaminare l'efficacia e la sicurezza di retatrutide in persone con diabete di tipo 2 su una gamma di dosi.
In questo studio di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, a doppio placebo, controllato con placebo e con controllo attivo, a gruppi paralleli, i partecipanti sono stati reclutati in 42 centri di ricerca e assistenza sanitaria negli Stati Uniti. Gli adulti di età compresa tra 18 e 75 anni con diabete di tipo 2, emoglobina glicata (HbA1c) del 7,0-10,5% (53,0-91,3 mmol/mol) e BMI di 25-50 kg/m² erano eleggibili per l'arruolamento. I partecipanti eleggibili sono stati trattati con dieta ed esercizio fisico da soli o con una dose stabile di metformina (≥1000 mg una volta al giorno) per almeno 3 mesi prima della visita di screening. I partecipanti sono stati assegnati in modo randomizzato (2:2:2:1:1:1:1:2) tramite un sistema interattivo di risposta web, con stratificazione per HbA1c e BMI al basale, a ricevere iniezioni settimanali di placebo, dulaglutide 1,5 mg, o dosi di mantenimento di retatrutide di 0,5 mg, 4 mg (dose iniziale 2 mg), 4 mg (senza titolazione), 8 mg (dose iniziale 2 mg), 8 mg (dose iniziale 4 mg), o 12 mg (dose iniziale 2 mg). I partecipanti, il personale del centro di studio e gli sperimentatori erano in cieco rispetto all'assegnazione del trattamento fino al termine dello studio. L'esito primario era la variazione dell'HbA1c dal basale a 24 settimane, e gli esiti secondari includevano la variazione dell'HbA1c e del peso corporeo a 36 settimane. L'efficacia è stata analizzata in tutti i partecipanti randomizzati, esclusi quelli arruolati per errore, e la sicurezza è stata valutata in tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento in studio. Lo studio è registrato su ClinicalTrials.gov, NCT04867785.
Tra il 13 maggio 2021 e il 13 giugno 2022, 281 partecipanti (età media 56,2 anni [DS 9,7], durata media del diabete 8,1 anni [7,0], 156 [56%] donne, e 235 [84%] di razza bianca) sono stati randomizzati e inclusi nell'analisi di sicurezza (45 nel gruppo placebo, 46 nel gruppo dulaglutide 1,5 mg, e 47 nel gruppo retatrutide 0,5 mg, 23 nel gruppo di escalation a 4 mg, 24 nel gruppo 4 mg, 26 nel gruppo di escalation lenta a 8 mg, 24 nel gruppo di escalation rapida a 8 mg, e 46 nel gruppo di escalation a 12 mg). 275 partecipanti sono stati inclusi nelle analisi di efficacia (uno ciascuno nei gruppi retatrutide 0,5 mg, escalation a 4 mg, ed escalation lenta a 8 mg, e tre nel gruppo di escalation a 12 mg sono stati arruolati per errore). 237 (84%) partecipanti hanno completato lo studio e 222 (79%) hanno completato il trattamento in studio. A 24 settimane, le variazioni medie dei minimi quadrati rispetto al basale nell'HbA1c con retatrutide erano -0,43% (SE 0,20; -4,68 mmol/mol [2,15]) per il gruppo 0,5 mg, -1,39% (0,14; -15,24 mmol/mol [1,56]) per il gruppo di escalation a 4 mg, -1,30% (0,22; -14,20 mmol/mol [2,44]) per il gruppo 4 mg, -1,99% (0,15; -21,78 mmol/mol [1,60]) per il gruppo di escalation lenta a 8 mg, -1,88% (0,21; -20,52 mmol/mol [2,34]) per il gruppo di escalation rapida a 8 mg, e -2,02% (0,11; -22,07 mmol/mol [1,21]) per il gruppo di escalation a 12 mg, rispetto a -0,01% (0,21; -0,12 mmol/mol [2,27]) per il gruppo placebo e -1,41% (0,12; -15,40 mmol/mol [1,29]) per il gruppo dulaglutide 1,5 mg. Le riduzioni dell'HbA1c con retatrutide erano significativamente maggiori (p<0,0001) rispetto al placebo in tutti tranne il gruppo 0,5 mg, e maggiori rispetto a dulaglutide 1,5 mg nel gruppo di escalation lenta a 8 mg (p=0,0019) e nel gruppo di escalation a 12 mg (p=0,0002). I risultati erano coerenti a 36 settimane. Il peso corporeo è diminuito in modo dose-dipendente con retatrutide a 36 settimane del 3,19% (SE 0,61) per il gruppo 0,5 mg, 7,92% (1,28) per il gruppo di escalation a 4 mg, 10,37% (1,56) per il gruppo 4 mg, 16,81% (1,59) per il gruppo di escalation lenta a 8 mg, 16,34% (1,65) per il gruppo di escalation rapida a 8 mg, e 16,94% (1,30) per il gruppo di escalation a 12 mg, rispetto al 3,00% (0,86) con placebo e al 2,02% (0,72) con dulaglutide 1,5 mg. Per le dosi di retatrutide di 4 mg e superiori, le diminuzioni di peso erano significativamente maggiori rispetto al placebo (p=0,0017 per il gruppo di escalation a 4 mg e p<0,0001 per gli altri) e a dulaglutide 1,5 mg (tutti p<0,0001). Eventi avversi gastrointestinali da lievi a moderati, tra cui nausea, diarrea, vomito e stipsi, sono stati segnalati in 67 (35%) di 190 partecipanti nei gruppi retatrutide (da sei [13%] di 47 nel gruppo 0,5 mg a 12 [50%] di 24 nel gruppo di escalation rapida a 8 mg), sei (13%) di 45 partecipanti nel gruppo placebo, e 16 (35%) di 46 partecipanti nel gruppo dulaglutide 1,5 mg. Non ci sono state segnalazioni di ipoglicemia grave né decessi durante lo studio.
In persone con diabete di tipo 2, retatrutide ha mostrato miglioramenti clinicamente significativi nel controllo glicemico e riduzioni robuste del peso corporeo, con un profilo di sicurezza coerente con quello degli agonisti del recettore del GLP-1 e degli agonisti dei recettori GIP e GLP-1. Questi dati di fase 2 hanno inoltre orientato la selezione della dose per il programma di fase 3.
