Cet essai de phase 2 publié dans The Lancet sur le rétatrutide, un agoniste triple des récepteurs du GIP/GLP-1/glucagon, a démontré une perte de poids allant jusqu'à 24 % et une amélioration spectaculaire de l'HbA1c chez des patients atteints de diabète de type 2. Les résultats ont dépassé ceux des agonistes duaux des incrétines, établissant l'agonisme triple comme la nouvelle frontière de la thérapeutique métabolique.
Selon les recommandations consensuelles actuelles pour la prise en charge du diabète de type 2, la gestion du poids corporel est aussi importante que l'atteinte des objectifs glycémiques. Le rétatrutide, un peptide unique ayant une activité agoniste sur les récepteurs du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP), du GLP-1 et du glucagon, a montré une efficacité cliniquement significative sur la réduction de la glycémie et du poids corporel dans une étude de phase 1. Nous avons cherché à examiner l'efficacité et la sécurité du rétatrutide chez des personnes atteintes de diabète de type 2 sur une gamme de doses.
Dans cet essai de phase 2, randomisé, en double aveugle, en double placebo, contrôlé par placebo et par comparateur actif, en groupes parallèles, les participants ont été recrutés dans 42 centres de recherche et de soins de santé aux États-Unis. Les adultes âgés de 18 à 75 ans atteints de diabète de type 2, avec une hémoglobine glyquée (HbA1c) de 7,0-10,5 % (53,0-91,3 mmol/mol) et un IMC de 25-50 kg/m², étaient éligibles à l'inclusion. Les participants éligibles étaient traités par régime alimentaire et exercice seuls ou par une dose stable de metformine (≥1000 mg une fois par jour) pendant au moins 3 mois avant la visite de dépistage. Les participants ont été assignés de façon aléatoire (2:2:2:1:1:1:1:2) à l'aide d'un système interactif de réponse web, avec stratification selon l'HbA1c et l'IMC initiaux, pour recevoir des injections hebdomadaires de placebo, de dulaglutide 1,5 mg, ou des doses d'entretien de rétatrutide de 0,5 mg, 4 mg (dose initiale 2 mg), 4 mg (sans escalade), 8 mg (dose initiale 2 mg), 8 mg (dose initiale 4 mg), ou 12 mg (dose initiale 2 mg). Les participants, le personnel du site d'étude et les investigateurs étaient en aveugle quant à l'attribution du traitement jusqu'à la fin de l'étude. Le critère de jugement principal était la variation de l'HbA1c entre l'inclusion et la semaine 24, et les critères de jugement secondaires comprenaient la variation de l'HbA1c et du poids corporel à la semaine 36. L'efficacité a été analysée chez tous les participants randomisés, à l'exception de ceux inclus par erreur, et la sécurité a été évaluée chez tous les participants ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude. L'étude est enregistrée sur ClinicalTrials.gov, NCT04867785.
Entre le 13 mai 2021 et le 13 juin 2022, 281 participants (âge moyen 56,2 ans [ET 9,7], durée moyenne du diabète 8,1 ans [7,0], 156 [56 %] femmes, et 235 [84 %] de race blanche) ont été randomisés et inclus dans l'analyse de sécurité (45 dans le groupe placebo, 46 dans le groupe dulaglutide 1,5 mg, et 47 dans le groupe rétatrutide 0,5 mg, 23 dans le groupe d'escalade à 4 mg, 24 dans le groupe 4 mg, 26 dans le groupe d'escalade lente à 8 mg, 24 dans le groupe d'escalade rapide à 8 mg, et 46 dans le groupe d'escalade à 12 mg). 275 participants ont été inclus dans les analyses d'efficacité (un dans chacun des groupes rétatrutide 0,5 mg, escalade à 4 mg, et escalade lente à 8 mg, et trois dans le groupe d'escalade à 12 mg ont été inclus par erreur). 237 (84 %) participants ont terminé l'étude et 222 (79 %) ont terminé le traitement à l'étude. À 24 semaines, les variations moyennes par moindres carrés par rapport à l'inclusion de l'HbA1c avec le rétatrutide étaient de -0,43 % (ES 0,20 ; -4,68 mmol/mol [2,15]) pour le groupe 0,5 mg, -1,39 % (0,14 ; -15,24 mmol/mol [1,56]) pour le groupe d'escalade à 4 mg, -1,30 % (0,22 ; -14,20 mmol/mol [2,44]) pour le groupe 4 mg, -1,99 % (0,15 ; -21,78 mmol/mol [1,60]) pour le groupe d'escalade lente à 8 mg, -1,88 % (0,21 ; -20,52 mmol/mol [2,34]) pour le groupe d'escalade rapide à 8 mg, et -2,02 % (0,11 ; -22,07 mmol/mol [1,21]) pour le groupe d'escalade à 12 mg, contre -0,01 % (0,21 ; -0,12 mmol/mol [2,27]) pour le groupe placebo et -1,41 % (0,12 ; -15,40 mmol/mol [1,29]) pour le groupe dulaglutide 1,5 mg. Les réductions de l'HbA1c avec le rétatrutide étaient significativement plus importantes (p<0,0001) que le placebo dans tous les groupes sauf celui à 0,5 mg, et plus importantes que le dulaglutide 1,5 mg dans le groupe d'escalade lente à 8 mg (p=0,0019) et le groupe d'escalade à 12 mg (p=0,0002). Les résultats étaient cohérents à 36 semaines. Le poids corporel a diminué de façon dose-dépendante avec le rétatrutide à 36 semaines de 3,19 % (ES 0,61) pour le groupe 0,5 mg, 7,92 % (1,28) pour le groupe d'escalade à 4 mg, 10,37 % (1,56) pour le groupe 4 mg, 16,81 % (1,59) pour le groupe d'escalade lente à 8 mg, 16,34 % (1,65) pour le groupe d'escalade rapide à 8 mg, et 16,94 % (1,30) pour le groupe d'escalade à 12 mg, contre 3,00 % (0,86) avec le placebo et 2,02 % (0,72) avec le dulaglutide 1,5 mg. Pour les doses de rétatrutide de 4 mg et plus, les diminutions de poids étaient significativement plus importantes qu'avec le placebo (p=0,0017 pour le groupe d'escalade à 4 mg et p<0,0001 pour les autres) et le dulaglutide 1,5 mg (tous p<0,0001). Des événements indésirables gastro-intestinaux légers à modérés, notamment nausées, diarrhée, vomissements et constipation, ont été rapportés chez 67 (35 %) des 190 participants des groupes rétatrutide (de six [13 %] sur 47 dans le groupe 0,5 mg à 12 [50 %] sur 24 dans le groupe d'escalade rapide à 8 mg), six (13 %) des 45 participants du groupe placebo, et 16 (35 %) des 46 participants du groupe dulaglutide 1,5 mg. Il n'y a eu aucun rapport d'hypoglycémie sévère ni aucun décès pendant l'étude.
Chez des personnes atteintes de diabète de type 2, le rétatrutide a montré des améliorations cliniquement significatives du contrôle glycémique et des réductions robustes du poids corporel, avec un profil de sécurité cohérent avec celui des agonistes des récepteurs du GLP-1 et des agonistes des récepteurs du GIP et du GLP-1. Ces données de phase 2 ont également guidé la sélection des doses pour le programme de phase 3.
