Este ensayo de fase 2 publicado en The Lancet sobre retatrutida, un agonista triple de los receptores de GIP/GLP-1/glucagón, demostró una pérdida de peso de hasta el 24 % y una notable mejora de la HbA1c en pacientes con diabetes tipo 2. Los resultados superaron a los de los agonistas duales de incretinas, estableciendo el agonismo triple como la nueva frontera en la terapéutica metabólica.
Según las guías de consenso actuales para el manejo de la diabetes tipo 2, el manejo del peso corporal es tan importante como alcanzar los objetivos glucémicos. Retatrutida, un único péptido con actividad agonista en los receptores del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), GLP-1 y glucagón, mostró una eficacia clínicamente significativa en la reducción de la glucosa y del peso corporal en un estudio de fase 1. Nuestro objetivo fue examinar la eficacia y la seguridad de retatrutida en personas con diabetes tipo 2 en un rango de dosis.
En este ensayo de fase 2, aleatorizado, doble ciego, doble simulación, controlado con placebo y con comparador activo, de grupos paralelos, se reclutó a participantes en 42 centros de investigación y atención sanitaria en EE. UU. Los adultos de 18 a 75 años con diabetes tipo 2, hemoglobina glucosilada (HbA1c) del 7,0-10,5 % (53,0-91,3 mmol/mol), e IMC de 25-50 kg/m² eran elegibles para la inclusión. Los participantes elegibles fueron tratados con dieta y ejercicio solos o con una dosis estable de metformina (≥1000 mg una vez al día) durante al menos 3 meses antes de la visita de cribado. Los participantes se asignaron aleatoriamente (2:2:2:1:1:1:1:2) mediante un sistema interactivo de respuesta web, con estratificación por HbA1c basal e IMC, a recibir inyecciones semanales de placebo, dulaglutida 1,5 mg, o dosis de mantenimiento de retatrutida de 0,5 mg, 4 mg (dosis inicial 2 mg), 4 mg (sin escalada), 8 mg (dosis inicial 2 mg), 8 mg (dosis inicial 4 mg), o 12 mg (dosis inicial 2 mg). Los participantes, el personal del centro de estudio y los investigadores permanecieron cegados a la asignación del tratamiento hasta después de finalizar el estudio. El criterio de valoración principal fue el cambio en la HbA1c desde el inicio hasta las 24 semanas, y los criterios de valoración secundarios incluyeron el cambio en la HbA1c y el peso corporal a las 36 semanas. La eficacia se analizó en todos los participantes aleatorizados, excepto los incluidos por error, y la seguridad se evaluó en todos los participantes que recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio. El estudio está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT04867785.
Entre el 13 de mayo de 2021 y el 13 de junio de 2022, 281 participantes (edad media 56,2 años [DE 9,7], duración media de la diabetes 8,1 años [7,0], 156 [56 %] mujeres, y 235 [84 %] de raza blanca) se aleatorizaron y se incluyeron en el análisis de seguridad (45 en el grupo placebo, 46 en el grupo de dulaglutida 1,5 mg, y 47 en el grupo de retatrutida 0,5 mg, 23 en el grupo de escalada a 4 mg, 24 en el grupo de 4 mg, 26 en el grupo de escalada lenta a 8 mg, 24 en el grupo de escalada rápida a 8 mg, y 46 en el grupo de escalada a 12 mg). Se incluyó a 275 participantes en los análisis de eficacia (uno en cada uno de los grupos de retatrutida 0,5 mg, escalada a 4 mg, y escalada lenta a 8 mg, y tres en el grupo de escalada a 12 mg se incluyeron por error). 237 (84 %) participantes completaron el estudio y 222 (79 %) completaron el tratamiento del estudio. A las 24 semanas, los cambios medios por mínimos cuadrados desde el inicio en la HbA1c con retatrutida fueron -0,43 % (EE 0,20; -4,68 mmol/mol [2,15]) para el grupo de 0,5 mg, -1,39 % (0,14; -15,24 mmol/mol [1,56]) para el grupo de escalada a 4 mg, -1,30 % (0,22; -14,20 mmol/mol [2,44]) para el grupo de 4 mg, -1,99 % (0,15; -21,78 mmol/mol [1,60]) para el grupo de escalada lenta a 8 mg, -1,88 % (0,21; -20,52 mmol/mol [2,34]) para el grupo de escalada rápida a 8 mg, y -2,02 % (0,11; -22,07 mmol/mol [1,21]) para el grupo de escalada a 12 mg, frente a -0,01 % (0,21; -0,12 mmol/mol [2,27]) para el grupo placebo y -1,41 % (0,12; -15,40 mmol/mol [1,29]) para el grupo de dulaglutida 1,5 mg. Las reducciones de la HbA1c con retatrutida fueron significativamente mayores (p<0,0001) que con placebo en todos los grupos excepto el de 0,5 mg, y mayores que con dulaglutida 1,5 mg en el grupo de escalada lenta a 8 mg (p=0,0019) y el grupo de escalada a 12 mg (p=0,0002). Los hallazgos fueron consistentes a las 36 semanas. El peso corporal disminuyó de forma dependiente de la dosis con retatrutida a las 36 semanas en un 3,19 % (EE 0,61) para el grupo de 0,5 mg, 7,92 % (1,28) para el grupo de escalada a 4 mg, 10,37 % (1,56) para el grupo de 4 mg, 16,81 % (1,59) para el grupo de escalada lenta a 8 mg, 16,34 % (1,65) para el grupo de escalada rápida a 8 mg, y 16,94 % (1,30) para el grupo de escalada a 12 mg, frente al 3,00 % (0,86) con placebo y el 2,02 % (0,72) con dulaglutida 1,5 mg. Para las dosis de retatrutida de 4 mg y superiores, las disminuciones de peso fueron significativamente mayores que con placebo (p=0,0017 para el grupo de escalada a 4 mg y p<0,0001 para los demás) y con dulaglutida 1,5 mg (todos p<0,0001). Se notificaron acontecimientos adversos gastrointestinales de leves a moderados, incluidas náuseas, diarrea, vómitos y estreñimiento, en 67 (35 %) de 190 participantes de los grupos de retatrutida (de seis [13 %] de 47 en el grupo de 0,5 mg a 12 [50 %] de 24 en el grupo de escalada rápida a 8 mg), seis (13 %) de 45 participantes del grupo placebo, y 16 (35 %) de 46 participantes del grupo de dulaglutida 1,5 mg. No hubo notificaciones de hipoglucemia grave ni muertes durante el estudio.
En personas con diabetes tipo 2, retatrutida mostró mejoras clínicamente significativas en el control glucémico y reducciones sólidas del peso corporal, con un perfil de seguridad coherente con el de los agonistas del receptor de GLP-1 y de los agonistas de los receptores de GIP y GLP-1. Estos datos de fase 2 también sirvieron para la selección de dosis del programa de fase 3.
