Αυτή η δοκιμή φάσης 2 στο Lancet της ρετατρουτίδης, ενός τριπλού αγωνιστή υποδοχέων GIP/GLP-1/γλυκαγόνης, κατέδειξε απώλεια βάρους έως και 24% και δραματική βελτίωση της HbA1c σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Τα αποτελέσματα ξεπέρασαν εκείνα των διπλών αγωνιστών ινκρετινών, καθιερώνοντας τον τριπλό αγωνισμό ως το επόμενο σύνορο στη μεταβολική θεραπευτική.
Σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες συναίνεσης για τη διαχείριση του διαβήτη τύπου 2, η διαχείριση του σωματικού βάρους είναι εξίσου σημαντική με την επίτευξη γλυκαιμικών στόχων. Η ρετατρουτίδη, ένα μοναδικό πεπτίδιο με αγωνιστική δράση στους υποδοχείς του γλυκοζο-εξαρτώμενου ινσουλινοτρόπου πολυπεπτιδίου (GIP), GLP-1 και γλυκαγόνης, έδειξε κλινικά σημαντική αποτελεσματικότητα στη μείωση της γλυκόζης και του σωματικού βάρους σε μελέτη φάσης 1. Στόχος μας ήταν να εξετάσουμε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της ρετατρουτίδης σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 σε ένα εύρος δόσεων.
Σε αυτή την τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, διπλού εικονικού φαρμάκου, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και ενεργό συγκριτικό, παράλληλων ομάδων, δοκιμή φάσης 2, οι συμμετέχοντες στρατολογήθηκαν από 42 κέντρα έρευνας και υγειονομικής περίθαλψης στις ΗΠΑ. Ενήλικες ηλικίας 18-75 ετών με διαβήτη τύπου 2, γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c) 7,0-10,5% (53,0-91,3 mmol/mol), και ΔΜΣ 25-50 kg/m² ήταν επιλέξιμοι για ένταξη. Οι επιλέξιμοι συμμετέχοντες αντιμετωπίζονταν με δίαιτα και άσκηση μόνο ή με σταθερή δόση μετφορμίνης (≥1000 mg μία φορά ημερησίως) για τουλάχιστον 3 μήνες πριν από την επίσκεψη διαλογής. Οι συμμετέχοντες κατανεμήθηκαν τυχαία (2:2:2:1:1:1:1:2) μέσω διαδραστικού διαδικτυακού συστήματος απόκρισης, με διαστρωμάτωση για την αρχική HbA1c και τον ΔΜΣ, να λάβουν εβδομαδιαίες ενέσεις εικονικού φαρμάκου, δουλαγλουτίδης 1,5 mg, ή δόσεις συντήρησης ρετατρουτίδης 0,5 mg, 4 mg (αρχική δόση 2 mg), 4 mg (χωρίς κλιμάκωση), 8 mg (αρχική δόση 2 mg), 8 mg (αρχική δόση 4 mg), ή 12 mg (αρχική δόση 2 mg). Οι συμμετέχοντες, το προσωπικό του κέντρου μελέτης και οι ερευνητές παρέμειναν τυφλοί ως προς την κατανομή θεραπείας έως το τέλος της μελέτης. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή της HbA1c από την έναρξη έως τις 24 εβδομάδες, και τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τη μεταβολή της HbA1c και του σωματικού βάρους στις 36 εβδομάδες. Η αποτελεσματικότητα αναλύθηκε σε όλους τους τυχαιοποιημένους, εκτός από όσους εντάχθηκαν εκ παραδρομής, συμμετέχοντες, και η ασφάλεια αξιολογήθηκε σε όλους τους συμμετέχοντες που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση της θεραπείας της μελέτης. Η μελέτη είναι καταχωρισμένη στο ClinicalTrials.gov, NCT04867785.
Μεταξύ 13ης Μαΐου 2021 και 13ης Ιουνίου 2022, 281 συμμετέχοντες (μέση ηλικία 56,2 έτη [SD 9,7], μέση διάρκεια διαβήτη 8,1 έτη [7,0], 156 [56%] γυναίκες, και 235 [84%] Λευκοί) τυχαιοποιήθηκαν και συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση ασφάλειας (45 στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, 46 στην ομάδα δουλαγλουτίδης 1,5 mg, και 47 στην ομάδα ρετατρουτίδης 0,5 mg, 23 στην ομάδα κλιμάκωσης 4 mg, 24 στην ομάδα 4 mg, 26 στην ομάδα αργής κλιμάκωσης 8 mg, 24 στην ομάδα ταχείας κλιμάκωσης 8 mg, και 46 στην ομάδα κλιμάκωσης 12 mg). 275 συμμετέχοντες συμπεριλήφθηκαν στις αναλύσεις αποτελεσματικότητας (ένας σε κάθε μία από τις ομάδες ρετατρουτίδης 0,5 mg, κλιμάκωσης 4 mg, και αργής κλιμάκωσης 8 mg, και τρεις στην ομάδα κλιμάκωσης 12 mg εντάχθηκαν εκ παραδρομής). 237 (84%) συμμετέχοντες ολοκλήρωσαν τη μελέτη και 222 (79%) ολοκλήρωσαν τη θεραπεία της μελέτης. Στις 24 εβδομάδες, οι μέσες μεταβολές ελαχίστων τετραγώνων από την έναρξη στην HbA1c με ρετατρουτίδη ήταν -0,43% (SE 0,20· -4,68 mmol/mol [2,15]) για την ομάδα 0,5 mg, -1,39% (0,14· -15,24 mmol/mol [1,56]) για την ομάδα κλιμάκωσης 4 mg, -1,30% (0,22· -14,20 mmol/mol [2,44]) για την ομάδα 4 mg, -1,99% (0,15· -21,78 mmol/mol [1,60]) για την ομάδα αργής κλιμάκωσης 8 mg, -1,88% (0,21· -20,52 mmol/mol [2,34]) για την ομάδα ταχείας κλιμάκωσης 8 mg, και -2,02% (0,11· -22,07 mmol/mol [1,21]) για την ομάδα κλιμάκωσης 12 mg, έναντι -0,01% (0,21· -0,12 mmol/mol [2,27]) για την ομάδα εικονικού φαρμάκου και -1,41% (0,12· -15,40 mmol/mol [1,29]) για την ομάδα δουλαγλουτίδης 1,5 mg. Οι μειώσεις της HbA1c με ρετατρουτίδη ήταν σημαντικά μεγαλύτερες (p<0,0001) από το εικονικό φάρμακο σε όλες εκτός από την ομάδα 0,5 mg και μεγαλύτερες από τη δουλαγλουτίδη 1,5 mg στην ομάδα αργής κλιμάκωσης 8 mg (p=0,0019) και την ομάδα κλιμάκωσης 12 mg (p=0,0002). Τα ευρήματα ήταν συνεπή στις 36 εβδομάδες. Το σωματικό βάρος μειώθηκε δοσοεξαρτώμενα με ρετατρουτίδη στις 36 εβδομάδες κατά 3,19% (SE 0,61) για την ομάδα 0,5 mg, 7,92% (1,28) για την ομάδα κλιμάκωσης 4 mg, 10,37% (1,56) για την ομάδα 4 mg, 16,81% (1,59) για την ομάδα αργής κλιμάκωσης 8 mg, 16,34% (1,65) για την ομάδα ταχείας κλιμάκωσης 8 mg, και 16,94% (1,30) για την ομάδα κλιμάκωσης 12 mg, έναντι 3,00% (0,86) με εικονικό φάρμακο και 2,02% (0,72) με δουλαγλουτίδη 1,5 mg. Για δόσεις ρετατρουτίδης 4 mg και άνω, οι μειώσεις βάρους ήταν σημαντικά μεγαλύτερες από ό,τι με εικονικό φάρμακο (p=0,0017 για την ομάδα κλιμάκωσης 4 mg και p<0,0001 για τις άλλες) και με δουλαγλουτίδη 1,5 mg (όλα p<0,0001). Ήπια έως μέτρια γαστρεντερικά ανεπιθύμητα συμβάντα, συμπεριλαμβανομένων ναυτίας, διάρροιας, εμέτου και δυσκοιλιότητας, αναφέρθηκαν σε 67 (35%) από τους 190 συμμετέχοντες στις ομάδες ρετατρουτίδης (από έξι [13%] από τους 47 στην ομάδα 0,5 mg έως 12 [50%] από τους 24 στην ομάδα ταχείας κλιμάκωσης 8 mg), έξι (13%) από τους 45 συμμετέχοντες στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, και 16 (35%) από τους 46 συμμετέχοντες στην ομάδα δουλαγλουτίδης 1,5 mg. Δεν υπήρξαν αναφορές σοβαρής υπογλυκαιμίας ούτε θάνατοι κατά τη διάρκεια της μελέτης.
Σε άτομα με διαβήτη τύπου 2, η ρετατρουτίδη έδειξε κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στον γλυκαιμικό έλεγχο και ισχυρές μειώσεις του σωματικού βάρους, με προφίλ ασφάλειας συνεπές με εκείνο των αγωνιστών υποδοχέα GLP-1 και των αγωνιστών υποδοχέων GIP και GLP-1. Αυτά τα δεδομένα φάσης 2 καθόρισαν επίσης την επιλογή δόσης για το πρόγραμμα φάσης 3.
