Diese im Lancet veröffentlichte Phase-2-Studie zu Retatrutid, einem dreifachen GIP/GLP-1/Glukagon-Rezeptoragonisten, zeigte einen Gewichtsverlust von bis zu 24 % und eine dramatische Verbesserung des HbA1c bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Die Ergebnisse übertrafen jene dualer Inkretin-Agonisten und etablierten die Dreifach-Agonie als nächste Grenze in der metabolischen Therapeutik.
Gemäß den aktuellen Konsensleitlinien für das Management des Typ-2-Diabetes ist das Körpergewichtsmanagement ebenso wichtig wie das Erreichen glykämischer Zielwerte. Retatrutid, ein einzelnes Peptid mit agonistischer Aktivität an den Rezeptoren für das glukoseabhängige insulinotrope Polypeptid (GIP), GLP-1 und Glukagon, zeigte in einer Phase-1-Studie klinisch bedeutsame glukose- und gewichtssenkende Wirksamkeit. Ziel war es, die Wirksamkeit und Sicherheit von Retatrutid bei Menschen mit Typ-2-Diabetes über einen Bereich von Dosen zu untersuchen.
In dieser randomisierten, doppelblinden, Double-Dummy-, placebokontrollierten und aktiv-kontrollierten Parallelgruppen-Phase-2-Studie wurden Teilnehmer aus 42 Forschungs- und Gesundheitszentren in den USA rekrutiert. Erwachsene im Alter von 18-75 Jahren mit Typ-2-Diabetes, glykiertem Hämoglobin (HbA1c) von 7,0-10,5 % (53,0-91,3 mmol/mol) und einem BMI von 25-50 kg/m² waren für den Einschluss geeignet. Geeignete Teilnehmer wurden mindestens 3 Monate vor dem Screening-Besuch entweder mit Diät und Bewegung allein oder mit einer stabilen Dosis Metformin (≥1000 mg einmal täglich) behandelt. Die Teilnehmer wurden mittels eines interaktiven webbasierten Zuteilungssystems randomisiert (2:2:2:1:1:1:1:2), stratifiziert nach Ausgangs-HbA1c und BMI, um wöchentliche Injektionen von Placebo, 1,5 mg Dulaglutid oder Retatrutid-Erhaltungsdosen von 0,5 mg, 4 mg (Startdosis 2 mg), 4 mg (ohne Eskalation), 8 mg (Startdosis 2 mg), 8 mg (Startdosis 4 mg) oder 12 mg (Startdosis 2 mg) zu erhalten. Teilnehmer, Studienzentrumspersonal und Prüfärzte waren bis nach Studienende gegenüber der Behandlungszuteilung verblindet. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des HbA1c vom Ausgangswert bis Woche 24, und sekundäre Endpunkte umfassten die Veränderung von HbA1c und Körpergewicht nach 36 Wochen. Die Wirksamkeit wurde bei allen randomisierten, mit Ausnahme versehentlich eingeschlossener, Teilnehmer analysiert, und die Sicherheit wurde bei allen Teilnehmern bewertet, die mindestens eine Dosis der Studienbehandlung erhielten. Die Studie ist bei ClinicalTrials.gov unter NCT04867785 registriert.
Zwischen dem 13. Mai 2021 und dem 13. Juni 2022 wurden 281 Teilnehmer (mittleres Alter 56,2 Jahre [SD 9,7], mittlere Diabetesdauer 8,1 Jahre [7,0], 156 [56 %] weiblich, und 235 [84 %] weiß) randomisiert und in die Sicherheitsanalyse eingeschlossen (45 in der Placebogruppe, 46 in der 1,5-mg-Dulaglutid-Gruppe, und 47 in der Retatrutid-0,5-mg-Gruppe, 23 in der 4-mg-Eskalationsgruppe, 24 in der 4-mg-Gruppe, 26 in der 8-mg-Gruppe mit langsamer Eskalation, 24 in der 8-mg-Gruppe mit schneller Eskalation, und 46 in der 12-mg-Eskalationsgruppe). 275 Teilnehmer wurden in die Wirksamkeitsanalysen eingeschlossen (je einer in der Retatrutid-0,5-mg-Gruppe, der 4-mg-Eskalationsgruppe und der 8-mg-Gruppe mit langsamer Eskalation, und drei in der 12-mg-Eskalationsgruppe wurden versehentlich eingeschlossen). 237 (84 %) Teilnehmer schlossen die Studie ab, und 222 (79 %) schlossen die Studienbehandlung ab. Nach 24 Wochen betrugen die Kleinste-Quadrate-Mittelwertänderungen des HbA1c vom Ausgangswert unter Retatrutid -0,43 % (SE 0,20; -4,68 mmol/mol [2,15]) für die 0,5-mg-Gruppe, -1,39 % (0,14; -15,24 mmol/mol [1,56]) für die 4-mg-Eskalationsgruppe, -1,30 % (0,22; -14,20 mmol/mol [2,44]) für die 4-mg-Gruppe, -1,99 % (0,15; -21,78 mmol/mol [1,60]) für die 8-mg-Gruppe mit langsamer Eskalation, -1,88 % (0,21; -20,52 mmol/mol [2,34]) für die 8-mg-Gruppe mit schneller Eskalation, und -2,02 % (0,11; -22,07 mmol/mol [1,21]) für die 12-mg-Eskalationsgruppe, verglichen mit -0,01 % (0,21; -0,12 mmol/mol [2,27]) für die Placebogruppe und -1,41 % (0,12; -15,40 mmol/mol [1,29]) für die 1,5-mg-Dulaglutid-Gruppe. Die HbA1c-Reduktionen unter Retatrutid waren signifikant größer (p<0,0001) als unter Placebo in allen außer der 0,5-mg-Gruppe und größer als unter 1,5 mg Dulaglutid in der 8-mg-Gruppe mit langsamer Eskalation (p=0,0019) und der 12-mg-Eskalationsgruppe (p=0,0002). Die Befunde waren nach 36 Wochen konsistent. Das Körpergewicht nahm unter Retatrutid nach 36 Wochen dosisabhängig ab, um 3,19 % (SE 0,61) für die 0,5-mg-Gruppe, 7,92 % (1,28) für die 4-mg-Eskalationsgruppe, 10,37 % (1,56) für die 4-mg-Gruppe, 16,81 % (1,59) für die 8-mg-Gruppe mit langsamer Eskalation, 16,34 % (1,65) für die 8-mg-Gruppe mit schneller Eskalation, und 16,94 % (1,30) für die 12-mg-Eskalationsgruppe, verglichen mit 3,00 % (0,86) unter Placebo und 2,02 % (0,72) unter 1,5 mg Dulaglutid. Bei Retatrutid-Dosen von 4 mg und höher waren die Gewichtsabnahmen signifikant größer als unter Placebo (p=0,0017 für die 4-mg-Eskalationsgruppe und p<0,0001 für die übrigen) und unter 1,5 mg Dulaglutid (alle p<0,0001). Leichte bis mäßige gastrointestinale unerwünschte Ereignisse, einschließlich Übelkeit, Durchfall, Erbrechen und Verstopfung, wurden bei 67 (35 %) von 190 Teilnehmern in den Retatrutid-Gruppen berichtet (von sechs [13 %] von 47 in der 0,5-mg-Gruppe bis 12 [50 %] von 24 in der 8-mg-Gruppe mit schneller Eskalation), sechs (13 %) von 45 Teilnehmern in der Placebogruppe, und 16 (35 %) von 46 Teilnehmern in der 1,5-mg-Dulaglutid-Gruppe. Es gab keine Berichte über schwere Hypoglykämie und keine Todesfälle während der Studie.
Bei Menschen mit Typ-2-Diabetes zeigte Retatrutid klinisch bedeutsame Verbesserungen der glykämischen Kontrolle und robuste Reduktionen des Körpergewichts, mit einem Sicherheitsprofil, das mit dem von GLP-1-Rezeptoragonisten sowie GIP- und GLP-1-Rezeptoragonisten übereinstimmte. Diese Phase-2-Daten informierten auch die Dosisauswahl für das Phase-3-Programm.
