Questo studio pubblicato sul NEJM ha mostrato che olezarsen ha ridotto i trigliceridi di oltre il 50% nei pazienti con ipertrigliceridemia e alto rischio cardiovascolare. A differenza dei fibrati (PROMINENT), l'inibizione di APOC3 riduce sia i trigliceridi sia le lipoproteine contenenti apolipoproteina B, posizionandola come una strategia più promettente per la riduzione dei trigliceridi.
La riduzione dei livelli di trigliceridi e delle lipoproteine ricche di trigliceridi rimane un bisogno clinico insoddisfatto. Olezarsen è un oligonucleotide antisenso diretto contro l'RNA messaggero dell'apolipoproteina C-III (APOC3), un bersaglio geneticamente validato per la riduzione dei trigliceridi.
In questo studio di fase 2b, randomizzato, controllato, abbiamo assegnato adulti con ipertrigliceridemia moderata (livello di trigliceridi, da 150 a 499 mg per decilitro) e rischio cardiovascolare elevato, o con ipertrigliceridemia grave (livello di trigliceridi, ≥500 mg per decilitro), in un rapporto 1:1 a una coorte da 50 mg o da 80 mg. I pazienti sono stati poi assegnati in un rapporto 3:1 a ricevere olezarsen sottocutaneo mensile o placebo corrispondente all'interno di ciascuna coorte. L'esito primario era la variazione percentuale del livello di trigliceridi dal basale a 6 mesi, riportata come la differenza tra ciascun gruppo olezarsen e il placebo. Gli esiti secondari chiave erano le variazioni dei livelli di APOC3, apolipoproteina B, colesterolo non legato a lipoproteine ad alta densità (non-HDL), e colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL).
Un totale di 154 pazienti sono stati randomizzati in 24 centri in Nord America. L'età mediana dei pazienti era di 62 anni, e il livello mediano di trigliceridi era di 241,5 mg per decilitro. Le dosi da 50 mg e 80 mg di olezarsen hanno ridotto i livelli di trigliceridi rispettivamente di 49,3 punti percentuali e 53,1 punti percentuali, rispetto al placebo (p<0,001 per entrambi i confronti). Rispetto al placebo, ciascuna dose di olezarsen ha anche ridotto significativamente i livelli di APOC3, apolipoproteina B, e colesterolo non-HDL, senza variazioni significative nel livello di colesterolo LDL. I rischi di eventi avversi ed eventi avversi gravi erano simili nei tre gruppi. Le anomalie epatiche, renali o piastriniche clinicamente significative erano poco comuni, con rischi simili nei tre gruppi.
Nei pazienti con ipertrigliceridemia prevalentemente moderata e rischio cardiovascolare elevato, olezarsen ha ridotto significativamente i livelli di trigliceridi, apolipoproteina B, e colesterolo non-HDL, senza importanti problemi di sicurezza identificati. (Finanziato da Ionis Pharmaceuticals; numero Bridge-TIMI 73a ClinicalTrials.gov, NCT05355402.)
