Cet essai publié dans le NEJM a montré que l'olezarsen réduisait les triglycérides de plus de 50 % chez les patients présentant une hypertriglycéridémie et un risque cardiovasculaire élevé. Contrairement aux fibrates (PROMINENT), l'inhibition de l'APOC3 réduit à la fois les triglycérides et les lipoprotéines contenant de l'apolipoprotéine B, la positionnant comme une stratégie de réduction des triglycérides plus prometteuse.
La réduction des taux de triglycérides et de lipoprotéines riches en triglycérides reste un besoin clinique non satisfait. L'olezarsen est un oligonucléotide antisens ciblant l'ARN messager de l'apolipoprotéine C-III (APOC3), une cible génétiquement validée pour la réduction des triglycérides.
Dans cet essai de phase 2b, randomisé, contrôlé, nous avons assigné des adultes présentant soit une hypertriglycéridémie modérée (taux de triglycérides, 150 à 499 mg par décilitre) et un risque cardiovasculaire élevé, soit une hypertriglycéridémie sévère (taux de triglycérides, ≥500 mg par décilitre), selon un rapport 1:1 à une cohorte 50 mg ou 80 mg. Les patients ont ensuite été assignés selon un rapport 3:1 à recevoir de l'olezarsen sous-cutané mensuel ou un placebo correspondant au sein de chaque cohorte. Le critère de jugement principal était le changement en pourcentage du taux de triglycérides entre le début de l'étude et 6 mois, rapporté comme la différence entre chaque groupe olezarsen et le placebo. Les critères de jugement secondaires clés étaient les changements des taux d'APOC3, d'apolipoprotéine B, de cholestérol non lié aux lipoprotéines de haute densité (non-HDL), et de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL).
Au total, 154 patients ont été randomisés dans 24 centres en Amérique du Nord. L'âge médian des patients était de 62 ans, et le taux médian de triglycérides était de 241,5 mg par décilitre. Les doses de 50 mg et 80 mg d'olezarsen ont réduit les taux de triglycérides de 49,3 points de pourcentage et 53,1 points de pourcentage, respectivement, par rapport au placebo (p<0,001 pour les deux comparaisons). Par rapport au placebo, chaque dose d'olezarsen a également réduit significativement les taux d'APOC3, d'apolipoprotéine B, et de cholestérol non-HDL, sans changement significatif du taux de cholestérol LDL. Les risques d'événements indésirables et d'événements indésirables graves étaient similaires dans les trois groupes. Les anomalies hépatiques, rénales ou plaquettaires cliniquement significatives étaient peu fréquentes, avec des risques similaires dans les trois groupes.
Chez les patients présentant une hypertriglycéridémie principalement modérée et un risque cardiovasculaire élevé, l'olezarsen a réduit significativement les taux de triglycérides, d'apolipoprotéine B, et de cholestérol non-HDL, sans problème de sécurité majeur identifié. (Financé par Ionis Pharmaceuticals ; numéro Bridge-TIMI 73a ClinicalTrials.gov, NCT05355402.)
