Este ensayo publicado en NEJM mostró que olezarsen redujo los triglicéridos en más del 50 % en pacientes con hipertrigliceridemia y alto riesgo cardiovascular. A diferencia de los fibratos (PROMINENT), la inhibición de APOC3 reduce tanto los triglicéridos como las lipoproteínas que contienen apolipoproteína B, posicionándola como una estrategia más prometedora para reducir los triglicéridos.
Reducir los niveles de triglicéridos y de lipoproteínas ricas en triglicéridos sigue siendo una necesidad clínica no satisfecha. Olezarsen es un oligonucleótido antisentido dirigido contra el ARN mensajero de la apolipoproteína C-III (APOC3), una diana genéticamente validada para la reducción de triglicéridos.
En este ensayo de fase 2b, aleatorizado, controlado, asignamos a adultos con hipertrigliceridemia moderada (nivel de triglicéridos, 150 a 499 mg por decilitro) y riesgo cardiovascular elevado, o con hipertrigliceridemia grave (nivel de triglicéridos, ≥500 mg por decilitro), en una proporción 1:1 a una cohorte de 50 mg o de 80 mg. Los pacientes se asignaron después en una proporción 3:1 a recibir olezarsen subcutáneo mensual o un placebo equivalente dentro de cada cohorte. El resultado principal fue el cambio porcentual del nivel de triglicéridos desde el valor basal hasta los 6 meses, expresado como la diferencia entre cada grupo de olezarsen y el placebo. Los resultados secundarios clave fueron los cambios en los niveles de APOC3, apolipoproteína B, colesterol no unido a lipoproteínas de alta densidad (no-HDL), y colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL).
Un total de 154 pacientes se sometieron a aleatorización en 24 centros de Norteamérica. La edad mediana de los pacientes fue de 62 años, y el nivel mediano de triglicéridos fue de 241,5 mg por decilitro. Las dosis de 50 mg y 80 mg de olezarsen redujeron los niveles de triglicéridos en 49,3 puntos porcentuales y 53,1 puntos porcentuales, respectivamente, en comparación con placebo (p<0,001 para ambas comparaciones). En comparación con placebo, cada dosis de olezarsen también redujo significativamente los niveles de APOC3, apolipoproteína B, y colesterol no-HDL, sin cambios significativos en el nivel de colesterol LDL. Los riesgos de eventos adversos y eventos adversos graves fueron similares en los tres grupos. Las anomalías hepáticas, renales o plaquetarias clínicamente significativas fueron poco frecuentes, con riesgos similares en los tres grupos.
En pacientes con hipertrigliceridemia predominantemente moderada y riesgo cardiovascular elevado, olezarsen redujo significativamente los niveles de triglicéridos, apolipoproteína B, y colesterol no-HDL, sin que se identificaran problemas de seguridad importantes. (Financiado por Ionis Pharmaceuticals; número de Bridge-TIMI 73a ClinicalTrials.gov, NCT05355402.)
