Diese NEJM-Studie zeigte, dass Olezarsen die Triglyceride bei Patienten mit Hypertriglyceridämie und hohem kardiovaskulärem Risiko um mehr als 50 % senkte. Im Gegensatz zu Fibraten (PROMINENT) reduziert die APOC3-Hemmung sowohl Triglyceride als auch Apolipoprotein-B-haltige Lipoproteine, was sie als vielversprechendere Strategie zur Triglyceridsenkung positioniert.
Die Senkung der Spiegel von Triglyceriden und triglyceridreichen Lipoproteinen bleibt ein ungedeckter klinischer Bedarf. Olezarsen ist ein Antisense-Oligonukleotid, das auf die Boten-RNA für Apolipoprotein C-III (APOC3) abzielt, ein genetisch validiertes Ziel zur Triglyceridsenkung.
In dieser randomisierten, kontrollierten Phase-2b-Studie teilten wir Erwachsene mit entweder mäßiger Hypertriglyceridämie (Triglyceridspiegel 150 bis 499 mg pro Deziliter) und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko oder mit schwerer Hypertriglyceridämie (Triglyceridspiegel ≥500 mg pro Deziliter) im Verhältnis 1:1 entweder einer 50-mg- oder einer 80-mg-Kohorte zu. Die Patienten wurden dann innerhalb jeder Kohorte im Verhältnis 3:1 einer monatlichen subkutanen Behandlung mit Olezarsen oder einem passenden Placebo zugeteilt. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung des Triglyceridspiegels vom Ausgangswert bis zu 6 Monaten, angegeben als Unterschied zwischen jeder Olezarsen-Gruppe und Placebo. Wichtige sekundäre Endpunkte waren Veränderungen der Spiegel von APOC3, Apolipoprotein B, Non-HDL-Cholesterin (High-Density-Lipoprotein) und LDL-Cholesterin (Low-Density-Lipoprotein).
Insgesamt wurden 154 Patienten an 24 Standorten in Nordamerika randomisiert. Das Medianalter der Patienten betrug 62 Jahre, und der mediane Triglyceridspiegel betrug 241,5 mg pro Deziliter. Die 50-mg- und 80-mg-Dosen von Olezarsen senkten die Triglyceridspiegel im Vergleich zu Placebo um 49,3 bzw. 53,1 Prozentpunkte (p<0,001 für beide Vergleiche). Im Vergleich zu Placebo senkte jede Olezarsen-Dosis auch signifikant die Spiegel von APOC3, Apolipoprotein B und Non-HDL-Cholesterin, ohne signifikante Veränderung des LDL-Cholesterinspiegels. Die Risiken für unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren in den drei Gruppen ähnlich. Klinisch bedeutsame hepatische, renale oder thrombozytäre Auffälligkeiten waren selten, mit ähnlichen Risiken in den drei Gruppen.
Bei Patienten mit überwiegend mäßiger Hypertriglyceridämie und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko senkte Olezarsen signifikant die Spiegel von Triglyceriden, Apolipoprotein B und Non-HDL-Cholesterin, ohne dass wesentliche Sicherheitsbedenken festgestellt wurden. (Finanziert von Ionis Pharmaceuticals; Bridge-TIMI-73a-ClinicalTrials.gov-Nummer NCT05355402.)
