Questo studio di fase 3 del NEJM ha dimostrato che orforglipron, un agonista orale del recettore del GLP-1, ha migliorato significativamente l'HbA1c e il peso corporeo in pazienti con diabete di tipo 2 precoce. I risultati confermano l'efficacia dell'agonismo orale non peptidico del GLP-1 come terapia pratica per la malattia metabolica in fase precoce.
Orforglipron è un agonista del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) a piccola molecola, non peptidico, in sviluppo clinico per il diabete di tipo 2 e la gestione del peso. Sono necessari dati aggiuntivi sull'efficacia e la sicurezza di orforglipron.
In questo studio di fase 3, in doppio cieco e controllato con placebo, abbiamo assegnato in modo randomizzato i partecipanti con rapporto 1:1:1:1 a ricevere orforglipron a una delle tre dosi (3 mg, 12 mg, o 36 mg) o placebo una volta al giorno per 40 settimane. I partecipanti presentavano diabete di tipo 2 trattato solo con dieta ed esercizio fisico, un livello di emoglobina glicata di almeno il 7,0% ma non superiore al 9,5%, e un indice di massa corporea (il peso in chilogrammi diviso per il quadrato dell'altezza in metri) di almeno 23,0. L'esito primario era la variazione dal basale alla settimana 40 nel livello di emoglobina glicata. Un esito secondario chiave era la variazione percentuale del peso corporeo dal basale alla settimana 40.
In totale 559 partecipanti sono stati randomizzati. Il livello medio di emoglobina glicata al basale era dell'8,0%. Alla settimana 40, la variazione media stimata rispetto al basale nel livello di emoglobina glicata era di -1,24 punti percentuali con la dose da 3 mg, -1,47 punti percentuali con la dose da 12 mg, -1,48 punti percentuali con la dose da 36 mg, e -0,41 punti percentuali con placebo. Tutte e tre le dosi di orforglipron erano superiori a placebo rispetto all'esito primario; la differenza media stimata rispetto a placebo era di -0,83 punti percentuali (intervallo di confidenza [IC] al 95%, da -1,10 a -0,56) con la dose da 3 mg, -1,06 punti percentuali (IC al 95%, da -1,33 a -0,79) con la dose da 12 mg, e -1,07 punti percentuali (IC al 95%, da -1,33 a -0,81) con la dose da 36 mg (p<0,001 per tutti i confronti). Il livello medio di emoglobina glicata alla settimana 40 era del 6,5-6,7% con orforglipron. La variazione percentuale del peso corporeo dal basale alla settimana 40 era del -4,5% con la dose da 3 mg, -5,8% con la dose da 12 mg, -7,6% con la dose da 36 mg, e -1,7% con placebo. Gli eventi avversi più comuni erano eventi gastrointestinali di gravità da lieve a moderata, la maggior parte dei quali si è verificata durante l'escalation della dose. Non sono stati segnalati episodi di ipoglicemia grave. L'interruzione permanente di orforglipron o placebo a causa di eventi avversi si è verificata nel 4,4-7,8% dei partecipanti che ricevevano orforglipron e nell'1,4% dei partecipanti che ricevevano placebo.
Negli adulti con diabete di tipo 2 precoce, orforglipron ha ridotto significativamente il livello di emoglobina glicata nell'arco di 40 settimane. (Sostenuto da Eli Lilly; numero ClinicalTrials.gov di ACHIEVE-1, NCT05971940.).
