Este ensayo de fase 3 del NEJM demostró que orforglipron, un agonista oral del receptor de GLP-1, mejoró significativamente la HbA1c y el peso corporal en pacientes con diabetes tipo 2 temprana. Los resultados confirman la eficacia del agonismo oral no peptídico del GLP-1 como terapia práctica para la enfermedad metabólica en etapa temprana.
Orforglipron es un agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) de molécula pequeña y no peptídico, en desarrollo clínico para la diabetes tipo 2 y el control del peso. Se necesitan datos adicionales sobre la eficacia y la seguridad de orforglipron.
En este ensayo de fase 3, doble ciego y controlado con placebo, asignamos aleatoriamente a los participantes en una proporción 1:1:1:1 a recibir orforglipron en una de tres dosis (3 mg, 12 mg, o 36 mg) o placebo una vez al día durante 40 semanas. Los participantes tenían diabetes tipo 2 tratada únicamente con dieta y ejercicio, un nivel de hemoglobina glucosilada de al menos el 7,0 % pero no más del 9,5 %, y un índice de masa corporal (el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) de al menos 23,0. El criterio de valoración principal fue el cambio desde el momento basal hasta la semana 40 en el nivel de hemoglobina glucosilada. Un criterio de valoración secundario clave fue el cambio porcentual del peso corporal desde el momento basal hasta la semana 40.
Un total de 559 participantes fueron aleatorizados. El nivel medio de hemoglobina glucosilada al inicio fue del 8,0 %. En la semana 40, el cambio medio estimado desde el momento basal en el nivel de hemoglobina glucosilada fue de -1,24 puntos porcentuales con la dosis de 3 mg, -1,47 puntos porcentuales con la dosis de 12 mg, -1,48 puntos porcentuales con la dosis de 36 mg, y -0,41 puntos porcentuales con placebo. Las tres dosis de orforglipron fueron superiores a placebo respecto al criterio de valoración principal; la diferencia media estimada frente a placebo fue de -0,83 puntos porcentuales (intervalo de confianza [IC] del 95 %, -1,10 a -0,56) con la dosis de 3 mg, -1,06 puntos porcentuales (IC del 95 %, -1,33 a -0,79) con la dosis de 12 mg, y -1,07 puntos porcentuales (IC del 95 %, -1,33 a -0,81) con la dosis de 36 mg (p<0,001 para todas las comparaciones). El nivel medio de hemoglobina glucosilada en la semana 40 fue del 6,5 al 6,7 % con orforglipron. El cambio porcentual del peso corporal desde el momento basal hasta la semana 40 fue de -4,5 % con la dosis de 3 mg, -5,8 % con la dosis de 12 mg, -7,6 % con la dosis de 36 mg, y -1,7 % con placebo. Los eventos adversos más frecuentes fueron eventos gastrointestinales de intensidad leve a moderada, la mayoría de los cuales se produjeron durante el escalado de dosis. No se notificaron episodios de hipoglucemia grave. La interrupción permanente de orforglipron o placebo debido a eventos adversos se produjo en el 4,4 al 7,8 % de los participantes que recibieron orforglipron y en el 1,4 % de los participantes que recibieron placebo.
En adultos con diabetes tipo 2 temprana, orforglipron redujo significativamente el nivel de hemoglobina glucosilada durante un periodo de 40 semanas. (Con el apoyo de Eli Lilly; número de ClinicalTrials.gov de ACHIEVE-1, NCT05971940.).
