Cet essai de phase 3 du NEJM a démontré que l'orforglipron, un agoniste oral des récepteurs du GLP-1, améliorait significativement l'HbA1c et le poids corporel chez des patients atteints de diabète de type 2 précoce. Les résultats confirment l'efficacité de l'agonisme oral non peptidique du GLP-1 en tant que thérapie pratique pour la maladie métabolique à un stade précoce.
L'orforglipron est un agoniste des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP-1) à petite molécule, non peptidique, en développement clinique pour le diabète de type 2 et la gestion du poids. Des données supplémentaires sur l'efficacité et la sécurité de l'orforglipron sont nécessaires.
Dans cet essai de phase 3, en double aveugle et contrôlé par placebo, nous avons réparti les participants de façon aléatoire selon un ratio 1:1:1:1 pour recevoir l'orforglipron à l'une de trois doses (3 mg, 12 mg, ou 36 mg) ou un placebo une fois par jour pendant 40 semaines. Les participants présentaient un diabète de type 2 traité uniquement par régime et exercice, un taux d'hémoglobine glyquée d'au moins 7,0 % mais ne dépassant pas 9,5 %, et un indice de masse corporelle (le poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres) d'au moins 23,0. Le critère de jugement principal était la variation par rapport à l'inclusion jusqu'à la semaine 40 du taux d'hémoglobine glyquée. Un critère de jugement secondaire clé était la variation en pourcentage du poids corporel entre l'inclusion et la semaine 40.
Au total, 559 participants ont été randomisés. Le taux moyen d'hémoglobine glyquée à l'inclusion était de 8,0 %. À la semaine 40, la variation moyenne estimée par rapport à l'inclusion du taux d'hémoglobine glyquée était de -1,24 point de pourcentage avec la dose de 3 mg, -1,47 point de pourcentage avec la dose de 12 mg, -1,48 point de pourcentage avec la dose de 36 mg, et -0,41 point de pourcentage avec le placebo. Les trois doses d'orforglipron étaient supérieures au placebo pour le critère de jugement principal ; la différence moyenne estimée par rapport au placebo était de -0,83 point de pourcentage (intervalle de confiance [IC] à 95 %, -1,10 à -0,56) avec la dose de 3 mg, -1,06 point de pourcentage (IC à 95 %, -1,33 à -0,79) avec la dose de 12 mg, et -1,07 point de pourcentage (IC à 95 %, -1,33 à -0,81) avec la dose de 36 mg (p<0,001 pour toutes les comparaisons). Le taux moyen d'hémoglobine glyquée à la semaine 40 était de 6,5 à 6,7 % avec l'orforglipron. La variation en pourcentage du poids corporel entre l'inclusion et la semaine 40 était de -4,5 % avec la dose de 3 mg, -5,8 % avec la dose de 12 mg, -7,6 % avec la dose de 36 mg, et -1,7 % avec le placebo. Les événements indésirables les plus fréquents étaient des événements gastro-intestinaux d'intensité légère à modérée, dont la plupart sont survenus pendant l'escalade de dose. Aucun épisode d'hypoglycémie sévère n'a été rapporté. L'arrêt définitif de l'orforglipron ou du placebo en raison d'événements indésirables est survenu chez 4,4 à 7,8 % des participants recevant l'orforglipron et 1,4 % des participants recevant le placebo.
Chez des adultes atteints de diabète de type 2 précoce, l'orforglipron a réduit significativement le taux d'hémoglobine glyquée sur une période de 40 semaines. (Soutenu par Eli Lilly ; numéro ClinicalTrials.gov d'ACHIEVE-1, NCT05971940.).
