Diese Phase-3-Studie des NEJM zeigte, dass Orforglipron, ein oraler GLP-1-Rezeptoragonist, HbA1c und Körpergewicht bei Patienten mit frühem Typ-2-Diabetes signifikant verbesserte. Die Ergebnisse bestätigen die Wirksamkeit der oralen nichtpeptidischen GLP-1-Agonisierung als praktikable Therapie für frühe Stadien metabolischer Erkrankungen.
Orforglipron ist ein niedermolekularer, nichtpeptidischer Agonist des Glucagon-like-Peptide-1(GLP-1)-Rezeptors, der sich in der klinischen Entwicklung für Typ-2-Diabetes und Gewichtsmanagement befindet. Weitere Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Orforglipron sind erforderlich.
In dieser Phase-3-Studie, doppelblind und placebokontrolliert, teilten wir die Teilnehmer im Verhältnis 1:1:1:1 randomisiert zu einer von drei Dosen Orforglipron (3 mg, 12 mg oder 36 mg) oder Placebo einmal täglich über 40 Wochen zu. Die Teilnehmer hatten einen ausschließlich mit Diät und Bewegung behandelten Typ-2-Diabetes, einen glykierten Hämoglobinwert von mindestens 7,0 %, aber höchstens 9,5 %, sowie einen Body-Mass-Index (Gewicht in Kilogramm geteilt durch das Quadrat der Körpergröße in Metern) von mindestens 23,0. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des glykierten Hämoglobinwerts von Baseline bis Woche 40. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die prozentuale Veränderung des Körpergewichts von Baseline bis Woche 40.
Insgesamt wurden 559 Teilnehmer randomisiert. Der mittlere glykierte Hämoglobinwert bei Baseline betrug 8,0 %. In Woche 40 betrug die geschätzte mittlere Veränderung des glykierten Hämoglobinwerts gegenüber Baseline -1,24 Prozentpunkte unter der 3-mg-Dosis, -1,47 Prozentpunkte unter der 12-mg-Dosis, -1,48 Prozentpunkte unter der 36-mg-Dosis und -0,41 Prozentpunkte unter Placebo. Alle drei Orforglipron-Dosen waren Placebo im Hinblick auf den primären Endpunkt überlegen; der geschätzte mittlere Unterschied zu Placebo betrug -0,83 Prozentpunkte (95 %-Konfidenzintervall [KI] -1,10 bis -0,56) unter der 3-mg-Dosis, -1,06 Prozentpunkte (95 %-KI -1,33 bis -0,79) unter der 12-mg-Dosis und -1,07 Prozentpunkte (95 %-KI -1,33 bis -0,81) unter der 36-mg-Dosis (p<0,001 für alle Vergleiche). Der mittlere glykierte Hämoglobinwert in Woche 40 lag unter Orforglipron bei 6,5 bis 6,7 %. Die prozentuale Veränderung des Körpergewichts von Baseline bis Woche 40 betrug -4,5 % unter der 3-mg-Dosis, -5,8 % unter der 12-mg-Dosis, -7,6 % unter der 36-mg-Dosis und -1,7 % unter Placebo. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren leichte bis mittelschwere gastrointestinale Ereignisse, von denen die meisten während der Dosiseskalation auftraten. Es wurden keine Episoden schwerer Hypoglykämie berichtet. Ein dauerhafter Abbruch von Orforglipron oder Placebo aufgrund unerwünschter Ereignisse trat bei 4,4 bis 7,8 % der Teilnehmer unter Orforglipron und bei 1,4 % der Teilnehmer unter Placebo auf.
Bei Erwachsenen mit frühem Typ-2-Diabetes reduzierte Orforglipron den glykierten Hämoglobinwert über einen Zeitraum von 40 Wochen signifikant. (Unterstützt von Eli Lilly; ACHIEVE-1 ClinicalTrials.gov-Nummer, NCT05971940.).
