YOLT-101 è una terapia genica in vivo che utilizza l'editing di basi adenina — somministrata tramite nanoparticelle lipidiche modificate con GalNAc — per inattivare PCSK9 e ottenere una riduzione duratura dell'LDL. In questo studio di fase 1 in corso, sei adulti con ipercolesterolemia familiare eterozigote e LDL non controllato hanno ricevuto una singola dose ascendente (0,2–0,6 mg/kg). Non si sono verificati eventi avversi di grado ≥3; le reazioni transitorie da infusione e gli innalzamenti degli enzimi epatici sono stati i più comuni. Una singola infusione ha prodotto riduzioni dose-dipendenti e durature: alla dose più alta (0,6 mg/kg), PCSK9 e il colesterolo LDL sono diminuiti rispettivamente del 74,4% e del 52,3% a 24 settimane. Insieme a VERVE-102, si tratta di un secondo programma di base editing che persegue un knockdown unico e duraturo di PCSK9.
L'ipercolesterolemia familiare eterozigote (FH) è un disturbo genetico comune caratterizzato da un'elevazione per tutta la vita del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C) sierico e da una malattia cardiovascolare aterosclerotica prematura. YOLT-101 è una terapia genica sperimentale in vivo che utilizza la tecnologia di base editing dell'adenina, somministrata tramite nanoparticelle lipidiche modificate con GalNAc, per inattivare PCSK9 e ottenere una riduzione sostenuta dell'LDL-C. In questo lavoro riportiamo i risultati intermedi di uno studio clinico in corso che valuta gli esiti primari (sicurezza e tollerabilità) e secondari (riduzione dei livelli di PCSK9 e LDL-C) di una singola dose endovenosa di YOLT-101 in adulti con ipercolesterolemia familiare eterozigote e LDL-C non controllato. Sei partecipanti (tre uomini e tre donne) hanno ricevuto dosi crescenti di YOLT-101 (0,2, 0,4 o 0,6 mg kg-1). Non si sono verificati eventi avversi di grado ≥3. Le reazioni transitorie e autolimitanti correlate all'infusione e gli innalzamenti degli enzimi epatici sono stati gli eventi avversi più comuni. Una singola infusione di YOLT-101 ha indotto riduzioni dose-dipendenti e durature di PCSK9 e LDL-C circolanti, con riduzioni sostenute rispettivamente del 74,4% e del 52,3% a 24 settimane nella coorte da 0,6 mg kg-1 (n = 3), dimostrando un potenziale promettente per il futuro sviluppo clinico. Registrazione ClinicalTrials.gov: NCT06458010.
