YOLT-101 ist eine In-vivo-Gentherapie, die mittels Adenin-Basenbearbeitung – verabreicht über GalNAc-modifizierte Lipid-Nanopartikel – PCSK9 inaktiviert, um eine dauerhafte LDL-Senkung zu erzielen. In dieser laufenden Phase-1-Studie erhielten sechs Erwachsene mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (FH) und unkontrolliertem LDL eine einzelne aufsteigende Dosis (0,2–0,6 mg/kg). Es traten keine unerwünschten Ereignisse des Grades ≥3 auf; vorübergehende Infusionsreaktionen und Erhöhungen der Leberenzyme waren am häufigsten. Eine einzelne Infusion führte zu dosisabhängigen, dauerhaften Senkungen: Bei der höchsten Dosis (0,6 mg/kg) sanken PCSK9 und LDL-Cholesterin nach 24 Wochen um 74,4 % bzw. 52,3 %. Neben VERVE-102 ist dies ein zweites Base-Editing-Programm, das eine einmalige, dauerhafte PCSK9-Suppression anstrebt.
Die heterozygote familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist eine häufige genetische Erkrankung, die durch eine lebenslange Erhöhung des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins (LDL-C) im Serum und eine vorzeitige atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung gekennzeichnet ist. YOLT-101 ist eine experimentelle In-vivo-Gentherapie, die Adenin-Base-Editing-Technologie einsetzt, verabreicht über GalNAc-modifizierte Lipid-Nanopartikel, um PCSK9 zu inaktivieren und eine anhaltende LDL-C-Senkung zu erreichen. Hier berichten wir über Zwischenergebnisse einer laufenden klinischen Studie, die primäre (Sicherheit und Verträglichkeit) und sekundäre (Senkung der PCSK9- und LDL-C-Spiegel) Endpunkte einer einzelnen intravenösen Dosis von YOLT-101 bei Erwachsenen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie und unkontrolliertem LDL-C untersucht. Sechs Teilnehmer (drei Männer und drei Frauen) erhielten aufsteigende Dosen von YOLT-101 (0,2, 0,4 oder 0,6 mg kg-1). Es traten keine unerwünschten Ereignisse des Grades ≥3 auf. Vorübergehende und selbstlimitierende infusionsbedingte Reaktionen sowie Erhöhungen der Leberenzyme waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse. Eine einzelne Infusion von YOLT-101 induzierte dosisabhängige und dauerhafte Senkungen von zirkulierendem PCSK9 und LDL-C, mit anhaltenden Senkungen von 74,4 % bzw. 52,3 % nach 24 Wochen in der 0,6-mg-kg-1-Kohorte (n = 3), was vielversprechend für die künftige klinische Entwicklung ist. ClinicalTrials.gov-Registrierung: NCT06458010.
