Η YOLT-101 είναι μια in vivo γονιδιακή θεραπεία που χρησιμοποιεί επεξεργασία βάσεων αδενίνης — χορηγούμενη μέσω λιπιδικών νανοσωματιδίων τροποποιημένων με GalNAc — για την απενεργοποίηση του PCSK9, με στόχο τη διαρκή μείωση της LDL. Σε αυτή τη συνεχιζόμενη δοκιμή φάσης 1, έξι ενήλικες με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία και μη ελεγχόμενη LDL έλαβαν μία εφάπαξ αυξανόμενη δόση (0,2–0,6 mg/kg). Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού ≥3· οι πιο συχνές ήταν παροδικές αντιδράσεις έγχυσης και αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων. Μία μόνο έγχυση προκάλεσε δοσοεξαρτώμενες, διαρκείς μειώσεις: στην υψηλότερη δόση (0,6 mg/kg), τα επίπεδα PCSK9 και LDL χοληστερόλης μειώθηκαν κατά 74,4% και 52,3% αντίστοιχα στις 24 εβδομάδες. Παράλληλα με το VERVE-102, πρόκειται για ένα δεύτερο πρόγραμμα επεξεργασίας βάσεων που επιδιώκει εφάπαξ, διαρκή καταστολή του PCSK9.
Η ετερόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία είναι μια συχνή γενετική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από δια βίου αύξηση της οροχοληστερόλης λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL-C) και πρόωρη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο. Η YOLT-101 είναι μια πειραματική in vivo γονιδιακή θεραπεία που χρησιμοποιεί τεχνολογία επεξεργασίας βάσεων αδενίνης, χορηγούμενη μέσω λιπιδικών νανοσωματιδίων τροποποιημένων με GalNAc, για την απενεργοποίηση του PCSK9 και την επίτευξη διαρκούς μείωσης της LDL-C. Εδώ αναφέρουμε ενδιάμεσα αποτελέσματα από μια συνεχιζόμενη κλινική δοκιμή που αξιολογεί πρωτεύοντα (ασφάλεια και ανεκτικότητα) και δευτερεύοντα (μείωση των επιπέδων PCSK9 και LDL-C) καταληκτικά σημεία μίας εφάπαξ ενδοφλέβιας δόσης YOLT-101 σε ενήλικες με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία και μη ελεγχόμενη LDL-C. Έξι συμμετέχοντες (τρεις άνδρες και τρεις γυναίκες) έλαβαν αυξανόμενες δόσεις YOLT-101 (0,2, 0,4 ή 0,6 mg kg-1). Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού ≥3. Παροδικές και αυτοπεριοριζόμενες αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση και αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων ήταν οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες. Μία μόνο έγχυση YOLT-101 προκάλεσε δοσοεξαρτώμενες και διαρκείς μειώσεις στα κυκλοφορούντα PCSK9 και LDL-C, με διατηρούμενες μειώσεις 74,4% και 52,3%, αντίστοιχα, στις 24 εβδομάδες στην κοόρτη των 0,6 mg kg-1 (n = 3), αναδεικνύοντας πολλά υποσχόμενες προοπτικές για μελλοντική κλινική ανάπτυξη. Καταχώριση στο ClinicalTrials.gov: NCT06458010.
