Terapia génica de edición de bases in vivo para la hipercolesterolemia familiar heterocigota
un ensayo de fase 1.
YOLT-101 es una terapia génica in vivo que utiliza edición de bases de adenina —administrada mediante nanopartículas lipídicas modificadas con GalNAc— para inactivar PCSK9 y lograr una reducción duradera del LDL. En este ensayo de fase 1 en curso, seis adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigota y LDL no controlado recibieron una única dosis ascendente (0,2–0,6 mg/kg). No se produjeron eventos adversos de grado ≥3; las reacciones transitorias asociadas a la infusión y las elevaciones de las enzimas hepáticas fueron las más frecuentes. Una única infusión produjo reducciones dependientes de la dosis y duraderas: con la dosis más alta (0,6 mg/kg), PCSK9 y el colesterol LDL disminuyeron un 74,4 % y un 52,3 %, respectivamente, a las 24 semanas. Junto con VERVE-102, este es un segundo programa de edición de bases que persigue una inactivación única y duradera de PCSK9.
Resumen
La hipercolesterolemia familiar heterocigota (HF) es un trastorno genético frecuente caracterizado por una elevación de por vida del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) sérico y una enfermedad cardiovascular aterosclerótica prematura. YOLT-101 es una terapia génica in vivo en investigación que utiliza tecnología de edición de bases de adenina, administrada mediante nanopartículas lipídicas modificadas con GalNAc, para inactivar PCSK9 y lograr una reducción sostenida del LDL-C. Presentamos aquí los resultados provisionales de un ensayo clínico en curso que evalúa los criterios de valoración primarios (seguridad y tolerabilidad) y secundarios (reducción de los niveles de PCSK9 y LDL-C) de una dosis intravenosa única de YOLT-101 en adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigota y LDL-C no controlado. Seis participantes (tres hombres y tres mujeres) recibieron dosis ascendentes de YOLT-101 (0,2, 0,4 o 0,6 mg kg-1). No se produjeron eventos adversos de grado ≥3. Las reacciones transitorias y autolimitadas asociadas a la infusión y las elevaciones de las enzimas hepáticas fueron los eventos adversos más frecuentes. Una única infusión de YOLT-101 indujo reducciones dependientes de la dosis y duraderas de PCSK9 y LDL-C circulantes, con reducciones sostenidas del 74,4 % y el 52,3 %, respectivamente, a las 24 semanas en la cohorte de 0,6 mg kg-1 (n = 3), lo que demuestra su potencial para el desarrollo clínico futuro. Registro en ClinicalTrials.gov: NCT06458010.
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