YOLT-101 est une thérapie génique in vivo qui utilise l'édition de bases d'adénine — administrée via des nanoparticules lipidiques modifiées par GalNAc — pour inactiver PCSK9 et obtenir une réduction durable du LDL. Dans cet essai de phase 1 en cours, six adultes atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote et de LDL non contrôlé ont reçu une dose unique ascendante (0,2–0,6 mg/kg). Aucun événement indésirable de grade ≥3 n'est survenu ; les réactions transitoires liées à la perfusion et les élévations des enzymes hépatiques ont été les plus fréquentes. Une seule perfusion a produit des réductions dose-dépendantes et durables : à la dose la plus élevée (0,6 mg/kg), PCSK9 et le cholestérol LDL ont diminué de 74,4 % et 52,3 % respectivement à 24 semaines. Aux côtés de VERVE-102, il s'agit d'un second programme d'édition de bases visant une inactivation unique et durable de PCSK9.
L'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HF) est une maladie génétique courante caractérisée par une élévation à vie du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) sérique et une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse prématurée. YOLT-101 est une thérapie génique expérimentale in vivo qui utilise une technologie d'édition de bases d'adénine, administrée via des nanoparticules lipidiques modifiées par GalNAc, pour inactiver PCSK9 et obtenir une réduction durable du LDL-C. Nous rapportons ici les résultats intermédiaires d'un essai clinique en cours évaluant les critères de jugement principal (sécurité et tolérabilité) et secondaires (réduction des taux de PCSK9 et de LDL-C) d'une dose intraveineuse unique de YOLT-101 chez des adultes atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote et de LDL-C non contrôlé. Six participants (trois hommes et trois femmes) ont reçu des doses croissantes de YOLT-101 (0,2, 0,4 ou 0,6 mg kg-1). Aucun événement indésirable de grade ≥3 n'est survenu. Les réactions transitoires et spontanément résolutives liées à la perfusion et les élévations des enzymes hépatiques ont été les événements indésirables les plus fréquents. Une seule perfusion de YOLT-101 a induit des réductions dose-dépendantes et durables du PCSK9 et du LDL-C circulants, avec des réductions soutenues de 74,4 % et 52,3 %, respectivement, à 24 semaines dans la cohorte à 0,6 mg kg-1 (n = 3), démontrant un potentiel prometteur pour le développement clinique futur. Enregistrement ClinicalTrials.gov : NCT06458010.
