Uno studio di randomizzazione mendeliana su ampia scala fenotipica nel UK Biobank (n=425.677) ha identificato la malattia coronarica (OR 1,36) e l'HbA1c (β 0,099) come gli unici effetti diretti e causali dell'esposizione a Lp(a), indipendenti dal LDL-C. Livelli molto bassi di Lp(a) non sono stati associati al diabete, affrontando le precedenti preoccupazioni sulla sicurezza relative alle terapie di riduzione di Lp(a). Sono stati identificati soglie di rischio specifiche per l'ascendenza (86 nmol/L per gli europei, 93 nmol/L per gli africani). I risultati supportano i test mirati per Lp(a) e rafforzano il caso meccanicistico per la riduzione di Lp(a) basata sull'RNA.
Gli studi di randomizzazione mendeliana suggeriscono un effetto causale della lipoproteina(a) (Lp(a)) sulle malattie cardiovascolari aterosclerotiche. Gli effetti non cardiovascolari (ad esempio, il rischio di diabete) sono stati indagati in modo inadeguato.
In questo studio osservazionale di associazione su tutto il fenotipo, progettato per comprendere meglio il potenziale ruolo causale della Lp(a), sono stati stimati gli effetti fenotipici causali diretti dell'esposizione alla Lp(a). È stata inoltre valutata l'associazione tra l'allele nullo LPA rs41272114 e il diabete di tipo 2, ed è stata determinata la soglia specifica per l'ascendenza della Lp(a).
Nel UK Biobank (n = 425.677 adulti, 55% di sesso femminile), abbiamo studiato 1.456 fenotipi che coprivano 18 classi utilizzando 4 punteggi di rischio poligenico specifici per l'ascendenza e la correzione per i test multipli con il tasso di falsa scoperta. È stata sfruttata la randomizzazione mendeliana con deconvoluzione di rete per separare gli effetti fenotipici causali diretti da quelli indiretti (ovvero, le associazioni tramite variabili mediatrici) e per tenere conto della confondente, della causalità inversa e della bidirezionalità.
La Lp(a) è stata significativamente associata a 80 fenotipi distribuiti in 7 classi. Una maggiore esposizione alla Lp(a) ha avuto effetti causali diretti significativi, indipendenti dal colesterolo delle lipoproteine a bassa densità, sulla malattia coronarica (OR: 1,36; IC 95%: 1,21-1,54) e sull'emoglobina glicata (HbA1c; β = 0,099; IC 95%: 0,051-0,15) solo. Una bassa esposizione alla Lp(a) non è stata associata al diabete di tipo 2 (OR: 0,92; IC 95%: 0,64-1,31) o all'HbA1c (β = -0,016; IC 95%: -0,062 / 0,030). Tra le ascendenze europea e africana, 86 nmol/L (75° percentile) e 93 nmol/L (59° percentile) hanno discriminato in modo ottimale il rischio di infarto miocardico, rispettivamente.
Un'aumentata esposizione alla Lp(a) ha avuto effetti causali diretti e indipendenti solo sulla malattia coronarica e sull'HbA1c; si suggerisce che una bassa esposizione alla Lp(a) non sia associata causalmente al diabete di tipo 2. La soglia ottimale per le ascendenze europea e africana per stratificare il rischio cardiovascolare è comparabile e inferiore alle soglie di 125/105 nmol/L indicate nelle attuali linee guida delle società professionali mediche degli Stati Uniti e d'Europa.
