Un estudio de aleatorización mendeliana de ancho de fenotipo en el UK Biobank (n=425.677) identificó la enfermedad arterial coronaria (OR 1,36) y la HbA1c (β 0,099) como los únicos efectos directos y causales de la exposición a Lp(a), independientes de LDL-C. Los niveles muy bajos de Lp(a) no se asociaron con diabetes, lo que aborda las preocupaciones de seguridad anteriores sobre las terapias reductoras de Lp(a). Se identificaron umbrales de riesgo específicos según la ascendencia (86 nmol/L para europeos, 93 nmol/L para africanos). Los hallazgos respaldan las pruebas dirigidas de Lp(a) y fortalecen el caso mecanicista para la reducción de Lp(a) basada en ARN.
Los estudios de aleatorización mendeliana sugieren un efecto causal de la lipoproteína(a) (Lp(a)) sobre la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Los efectos no cardiovasculares (p. ej., el riesgo de diabetes) están inadecuadamente investigados.
En este estudio de asociación fenómica no intervencionista diseñado para comprender mejor el posible papel causal de la Lp(a), se estimaron los efectos fenotípicos causales directos de la exposición a la Lp(a). Asimismo, se evaluó la asociación entre el alelo nulo LPA rs41272114 y la diabetes tipo 2, y se determinaron los umbrales de Lp(a) específicos para cada ascendencia.
En el UK Biobank (n = 425 677 adultos, 55 % mujeres), estudiamos 1456 fenotipos que abarcan 18 clases utilizando 4 puntuaciones de riesgo poligénico específicas para la ascendencia y corrección de las pruebas múltiples mediante la tasa de descubrimiento falso (FDR). Se aprovechó la aleatorización mendeliana mediante desconvolución de redes para separar los efectos fenotípicos causales directos de los indirectos (es decir, asociaciones a través de variables mediadoras) y tener en cuenta la confusión, la causalidad inversa y la bidireccionalidad.
La Lp(a) se asoció significativamente con 80 fenotipos en 7 clases. La mayor exposición a la Lp(a) tuvo efectos causales directos significativos, independientes del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (cLDL), sobre la enfermedad arterial coronaria (OR: 1,36; IC 95 %: 1,21-1,54) y la hemoglobina glicosilada (HbA1c; β = 0,099; IC 95 %: 0,051-0,15) únicamente. La exposición muy baja a la Lp(a) no se asoció con la diabetes tipo 2 (OR: 0,92; IC 95 %: 0,64-1,31) ni con la HbA1c (β = -0,016; IC 95 %: -0,062 a 0,030). Entre las ascendencias europea y africana, 86 nmol/L (percentil 77) y 93 nmol/L (percentil 59), respectivamente, discriminaron óptimamente el riesgo de infarto de miocardio.
El aumento de la exposición a la Lp(a) tuvo efectos causales directos e independientes únicamente sobre la enfermedad arterial coronaria y la HbA1c; se sugiere que la exposición muy baja a la Lp(a) no está causalmente asociada con la diabetes tipo 2. El umbral óptimo para las ascendencias europea y africana para estratificar el riesgo cardiovascular es comparable y está por debajo de los 125/105 nmol/L establecidos en las guías clínicas actuales de las sociedades médicas profesionales de EE. UU./Europa.
