Μια μελέτη μεθαναιτιοποίησης Mendel σε ευρύ φαινότυπο στο UK Biobank (n=425.677) εντόπισε την στεφανιαία νόσο (OR 1,36) και την HbA1c (β 0,099) ως τους μόνους άμεσους, αιτιατούς παράγοντες της έκθεσης σε Lp(a) — ανεξάρτητα από το LDL-C. Τα πολύ χαμηλά επίπεδα Lp(a) δεν συνδέθηκαν με διαβήτη, απαντώντας σε προηγούμενες ανησυχίες ασφαλείας σχετικά με τις θεραπείες μείωσης του Lp(a). Εντοπίστηκαν κατώφλια κινδύνου ειδικά για την καταγωγή (86 nmol/L για Ευρωπαίους, 93 nmol/L για Αφρικανούς). Τα ευρήματα υποστηρίζουν τον στοχευμένο έλεγχο Lp(a) και ενισχύουν το μηχανιστικό επιχείρημα για τη μείωση του Lp(a) με βάση το RNA.
Οι μελέτες τυχαιοποίησης Mendelian υποδεικνύουν αιτιατή επίδραση της λιποπρωτεΐνης(a) (Lp(a)) στην αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο. Οι μη καρδιαγγειακές επιδράσεις (π.χ. κίνδυνος διαβήτη) έχουν ανακριβώς διερευνηθεί.
Σε αυτή τη μη παρεμβατική μελέτη συσχέτισης σε επίπεδο φαινοτύπου, σχεδιασμένη για την καλύτερη κατανόηση της πιθανής αιτιατής δράσης της Lp(a), εκτιμήθηκαν οι άμεσες αιτιατές φαινοτυπικές επιδράσεις της έκθεσης στην Lp(a). Επίσης, αξιολογήθηκε η συσχέτιση μεταξύ του αλληλόμορφου κωλύματος LPA rs41272114 και του διαβήτη τύπου 2, και προσδιορίστηκαν τα κατώφλια Lp(a) ανάλογα με την καταγωγή.
Στο UK Biobank (n = 425.677 ενήλικες, 55% γυναίκες), μελετήσαμε 1.456 φαινότυπους που καλύπτουν 18 κλάσεις, χρησιμοποιώντας 4 πολυγονιδιακούς δείκτες κινδύνου ανάλογα με την καταγωγή και διόρθωση πολλαπλών ελέγχων με βάση τον ρυθμό λανθασμένης ανακάλυψης. Εφαρμόστηκε τυχαιοποίηση Mendelian με αποκωδικοποίηση δικτύου για να διαχωριστούν οι άμεσες από τις έμμεσες (δηλαδή, συσχετίσεις μέσω διαμεσολαβητικών μεταβλητών) αιτιατές φαινοτυπικές επιδράσεις και να ληφθούν υπόψη η σύγχυση, η αντιστροφή της αιτιότητας και η αμφίδρομη σχέση.
Η Lp(a) συσχετίστηκε σημαντικά με 80 φαινότυπους σε 7 κλάσεις. Η αυξημένη έκθεση στην Lp(a) είχε σημαντικές άμεσες αιτιατές επιδράσεις, ανεξάρτητα της χοληστερόλης LDL, στην στεφανιαία νόσο (OR: 1,36· 95% CI: 1,21-1,54) και στη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c· β = 0,099· 95% CI: 0,051-0,15) μόνο. Η πολύ χαμηλή έκθεση στην Lp(a) δεν συσχετίστηκε με διαβήτη τύπου 2 (OR: 0,92· 95% CI: 0,64-1,31) ή HbA1c (β = -0,016· 95% CI: -0,062 έως 0,030). Μεταξύ των καταγωγών Ευρωπαίων και Αφρικανών, τα 86 nmol/L (70ό εκατοστημόριο) και 93 nmol/L (59ό εκατοστημόριο) διακρίνουν βέλτιστα τον κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου, αντίστοιχα.
Η αυξημένη έκθεση στην Lp(a) είχε άμεσες, ανεξάρτητες αιτιατές επιδράσεις μόνο στη στεφανιαία νόσο και την HbA1c· προτείνεται ότι η πολύ χαμηλή έκθεση στην Lp(a) δεν συνδέεται αιτιατά με τον διαβήτη τύπου 2. Το βέλτιστο κατώφλι για την καταγωγή Ευρωπαίων και Αφρικανών για τη στρατολόγηση καρδιαγγειακού κινδύνου είναι συγκρίσιμο και χαμηλότερο από 125/105 nmol/L, στα κατώφλια των επίσημων ιατρικών εταιρειών των ΗΠΑ/Ευρώπης.
