Eine phänomweite Mendelsche Randomisierungsstudie im UK Biobank (n=425.677) identifizierte koronare Herzkrankheit (OR 1,36) und HbA1c (β 0,099) als die einzigen direkten, kausalen Effekte der Lp(a)-Exposition, unabhängig von LDL-C. Sehr niedriges Lp(a) war nicht mit Diabetes verbunden, was frühere Sicherheitsbedenken hinsichtlich Lp(a)-senkender Therapien ausräumt. Abstammungsspezifische Risikoschwellenwerte wurden ermittelt (86 nmol/L für Europäer, 93 nmol/L für Afrikaner). Die Ergebnisse unterstützen ein gezieltes Lp(a)-Testing und stärken das mechanistische Argument für RNA-basierte Lp(a)-Senkung.
Mendelsche Randomisierungsstudien deuten auf einen kausalen Effekt von Lipoprotein(a) (Lp(a)) auf atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen hin. Nicht-kardiovaskuläre Effekte (z. B. das Diabetes-Risiko) sind unzureichend untersucht.
In dieser nicht-interventionellen, phänotyp-weiten Assoziationsstudie, die darauf ausgelegt ist, die potenzielle kausale Rolle von Lp(a) besser zu verstehen, wurden die direkten kausalen phänotypischen Effekte der Exposition gegenüber Lp(a) abgeschätzt. Zudem wurde die Assoziation zwischen dem LPA-Null-Allel rs41272114 und Typ-2-Diabetes bewertet und Lp(a)-Schwellenwerte für spezifische Abstammungsgruppen ermittelt.
In der UK Biobank (n = 425.677 Erwachsene, 55 % weiblich) untersuchten wir 1.456 Phänotypen, die 18 Klassen umfassten, unter Verwendung von vier abstammungsspezifischen polygenen Risikoscores und einer Korrektur des False-Discovery-Rate-Mehrfachtests. Die Netzwerk-Deconvolution-Mendelsche Randomisierung wurde genutzt, um direkte von indirekten (d. h. Assoziationen über vermittelnde Variablen) kausalen phänotypischen Effekten zu unterscheiden und Störfaktoren, Reverse Kausalität sowie Bidirektionalität zu berücksichtigen.
Lp(a) war signifikant mit 80 Phänotypen in 7 Klassen assoziiert. Eine höhere Lp(a)-Exposition hatte signifikante direkte kausale Effekte, unabhängig vom Cholesterinspiegel in Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL-Cholesterin), ausschließlich auf koronare Herzkrankheit (OR: 1,36; 95 %-KI: 1,21–1,54) und glykiertes Hämoglobin (HbA1c; β = 0,099; 95 %-KI: 0,051–0,15). Eine sehr niedrige Lp(a)-Exposition war nicht mit Typ-2-Diabetes (OR: 0,92; 95 %-KI: 0,64–1,31) oder HbA1c (β = -0,016; 95 %-KI: -0,062 bis 0,030) assoziiert. Unter europäischer und afrikanischer Abstammung trennten 86 nmol/L (77. Perzentil) bzw. 93 nmol/L (59. Perzentil) das Risiko für Myokardinfarkt optimal.
Eine erhöhte Lp(a)-Exposition hatte direkte, unabhängige kausale Effekte ausschließlich auf koronare Herzkrankheit und HbA1c; eine sehr niedrige Lp(a)-Exposition scheint nicht kausal mit Typ-2-Diabetes assoziiert zu sein. Die optimale Schwellenwertgrenze für europäische und afrikanische Abstammung zur Stratifizierung des kardiovaskulären Risikos ist vergleichbar und liegt unterhalb der in den aktuellen Leitlinien der medizinischen Fachgesellschaften in den USA und Europa genannten Werte von 125/105 nmol/L.
