Une étude de randomisation mendélienne à l'échelle du phénotype dans la UK Biobank (n=425 677) a identifié la maladie coronarienne (OR 1,36) et l'HbA1c (β 0,099) comme les seuls effets directs et causaux de l'exposition à Lp(a), indépendamment du LDL-C. Des taux très bas de Lp(a) n'étaient pas associés au diabète, ce qui répond aux préoccupations de sécurité antérieures concernant les thérapies de réduction de Lp(a). Des seuils de risque spécifiques à l'ascendance ont été identifiés (86 nmol/L pour les Européens, 93 nmol/L pour les Africains). Ces résultats soutiennent les tests ciblés de Lp(a) et renforcent l'argument mécaniste en faveur de la réduction de Lp(a) basée sur l'ARN.
Les études de randomisation mendélienne suggèrent un effet causal de la lipoprotéine(a) (Lp(a)) sur la maladie cardiovasculaire athérosclérotique. Les effets non cardiovasculaires (par exemple, le risque de diabète) sont insuffisamment étudiés.
Dans cette étude d'association phénotypique à l'échelle du génome non interventionnelle, conçue pour mieux comprendre le rôle causal potentiel de la Lp(a), les effets phénotypiques causaux directs de l'exposition à la Lp(a) ont été estimés. L'association entre l'allèle nul LPA rs41272114 et le diabète de type 2 a également été évaluée, et des seuils de Lp(a) spécifiques à l'ascendance ont été déterminés.
Dans la UK Biobank (n = 425 677 adultes, 55 % de femmes), nous avons étudié 1 456 phénotypes couvrant 18 classes à l'aide de 4 scores de risque polygénique spécifiques à l'ascendance et d'une correction des tests multiples par le taux de fausse découverte. La randomisation mendélienne par désenchevêtrement de réseau a été utilisée pour séparer les effets phénotypiques causaux directs des effets indirects (c'est-à-dire les associations via des variables intermédiaires) et pour tenir compte des facteurs de confusion, de la causalité inverse et de la bidirectionnalité.
La Lp(a) était significativement associée à 80 phénotypes répartis dans 7 classes. Une exposition plus élevée à la Lp(a) avait des effets causaux directs significatifs, indépendants du cholestérol lipoprotéique de basse densité, sur la maladie coronarienne (OR : 1,36 ; IC à 95 % : 1,21-1,54) et sur l'hémoglobine glyquée (HbA1c ; β = 0,099 ; IC à 95 % : 0,051-0,15) uniquement. Une exposition très faible à la Lp(a) n'était pas associée au diabète de type 2 (OR : 0,92 ; IC à 95 % : 0,64-1,31) ni à l'HbA1c (β = -0,016 ; IC à 95 % : -0,062 à 0,030). Parmi les ascendances européennes et africaines, des seuils de 86 (75e centile) et 93 (59e centile) nmol/L discriminaient optimalement le risque d'infarctus du myocarde, respectivement.
Une exposition accrue à la Lp(a) avait des effets causaux directs et indépendants uniquement sur la maladie coronarienne et l'HbA1c ; il est suggéré qu'une exposition très faible à la Lp(a) ne soit pas associée de manière causale au diabète de type 2. Le seuil optimal pour stratifier le risque cardiovasculaire est comparable entre les ascendances européenne et africaine, et inférieur aux seuils de 125/105 nmol/L recommandés dans les actuelles recommandations des sociétés médicales professionnelles américaines et européennes.
