HF-REVERT (n=294) è il primo studio randomizzato di fase 2 di un inibitore antisense di microRNA in cardiologia. CDR132L (anti-miR-132), somministrato come tre dosi endovenose a 3-14 giorni post-infarto miocardico, non ha migliorato l'endpoint primario (% di variazione del LVESVi a 6 mesi) né alcun endpoint secondario rispetto al placebo. Il farmaco è stato ben tollerato. Le analisi esplorative predefinite suggeriscono un potenziale beneficio nei pazienti con rimodellamento avverso marcato alla baseline, un segnale generatore di ipotesi che vale la pena perseguire nelle popolazioni con insufficienza cardiaca cronica. Importante risultato negativo per il pipeline delle terapie a RNA cardiache.
Il microRNA-132 (miR-132) è un regolatore centrale del rimodellamento cardiaco avverso. In questo studio abbiamo valutato CDR132L, un oligonucleotide antisenso sintetico inibitore del miR-132, in uno studio clinico di fase 2 multinazionale, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo (HF-REVERT) in pazienti con infarto miocardico (IM) recente e disfunzione sistolica del ventricolo sinistro (VS). Entro 3–14 giorni dall’IM, 294 pazienti sono stati randomizzati per ricevere CDR132L 5 mg/kg, CDR132L 10 mg/kg o placebo, somministrati come tre dosi endovenose a intervalli di 4 settimane, in aggiunta alla terapia basata sulle linee guida. In totale, 280 pazienti (245 uomini e 35 donne) che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio sono stati inclusi nella popolazione di analisi per intenzione di trattare modificata (modified intention-to-treat). CDR132L è stato ben tollerato, senza segnali di tossicità epatica, renale, ematologica o cardiaca. L’endpoint primario, ovvero la variazione percentuale dell’indice del volume sistolico finale del VS a 6 mesi, è migliorato in tutti i gruppi, ma non ha mostrato differenze significative tra i gruppi trattati con CDR132L (5 mg/kg e 10 mg/kg) e il gruppo placebo. Gli endpoint secondari, inclusa la frazione di eiezione del VS, la deformazione longitudinale globale e il peptide natriuretico di tipo B N-terminale pro (NT-proBNP), non hanno anch’essi mostrato differenze significative tra i gruppi CDR132L e placebo. Analisi esplorative predefinite hanno suggerito potenziali benefici del trattamento con CDR132L nei pazienti con rimodellamento avverso avanzato alla valutazione basale, sostenendo la necessità di una ulteriore valutazione di CDR132L, anche nelle condizioni di insufficienza cardiaca cronica. ClinicalTrials.gov: NCT05350969.
