HF-REVERT (n=294) ist die erste Phase-2-randomisierte Studie zu einem Antisense-mikroRNA-Inhibitor in der Kardiologie. CDR132L (anti-miR-132), verabreicht als drei intravenöse Dosen 3 bis 14 Tage nach einem Myokardinfarkt, verbesserte den primären Endpunkt (prozentuale Veränderung des LVESVi nach 6 Monaten) sowie keine der sekundären Endpunkte im Vergleich zu Placebo. Das Medikament wurde gut vertragen. Vorab festgelegte explorative Analysen deuten auf ein mögliches Nutzenprofil bei Patienten mit ausgeprägter ungünstiger Remodellierung im Baseline-Zustand hin – ein Hypothesen generierendes Signal, das in Populationen mit chronischer Herzinsuffizienz weiterverfolgt werden sollte. Wichtige negative Befunde für die Entwicklung von kardialen RNA-Therapeutika.
MicroRNA-132 (miR-132) ist ein zentraler Regulator der nachteiligen kardialen Remodellierung. Hier bewerteten wir CDR132L, einen synthetischen Antisense-Oligonukleotid-Inhibitor von miR-132, in einer multinationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-2-Studie (HF-REVERT) bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt (MI) und systolischer Linksherzinsuffizienz (LV). Innerhalb von 3–14 Tagen nach dem MI wurden 294 Patienten randomisiert, um CDR132L 5 mg/kg, CDR132L 10 mg/kg oder Placebo als drei intravenöse Dosen in 4-wöchigen Abständen plus leitliniengerechte Therapie zu erhalten. Insgesamt wurden 280 Patienten (245 Männer und 35 Frauen), die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhalten hatten, in die Population der modifizierten Intention-to-Treat (mITT) einbezogen. CDR132L war gut verträglich, ohne Hinweise auf hepatische, renale, hämatologische oder kardiotoxische Ereignisse. Der primäre Endpunkt – die prozentuale Veränderung des linksventrikulären end-systolischen Volumenindex nach 6 Monaten – verbesserte sich in allen Gruppen, unterschied sich jedoch nicht signifikant zwischen den CDR132L-Gruppen (5 mg/kg und 10 mg/kg) und der Placebo-Gruppe. Auch die sekundären Endpunkte, einschließlich der linksventrikulären Ejektionsfraktion, der globalen longitudinalen Dehnung und des N-terminalen pro-B-Typ-Natriuretischen-Peptids (NT-proBNP), wiesen zwischen den CDR132L- und der Placebo-Gruppe keine signifikanten Unterschiede auf. Vorher festgelegte explorative Analysen deuteten auf potenzielle Vorteile einer CDR132L-Behandlung bei Patienten mit fortgeschrittener nachteiliger Remodellierung zum Studienbeginn hin, was eine weitere Bewertung von CDR132L, auch bei chronischen Herzinsuffizienz-Erkrankungen, unterstützt. ClinicalTrials.gov: NCT05350969.
