VERVE-102 è una terapia di editing delle basi che inattiva in modo permanente il gene epatico PCSK9 mediante una singola infusione, costituita da un mRNA per un editor di basi dell’adenina e da un RNA guida veicolati in una nanoparticella lipidica GalNAc. In questo studio di fase 1 su 35 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote o malattia coronarica precoce, la proteina PCSK9 è diminuita in modo dose-dipendente dal 51 % all’88 % e il colesterolo LDL è sceso fino al 62 %, con un effetto duraturo dopo una singola dose. Non si sono verificati effetti tossici limitanti la dose; si sono osservate reazioni all’infusione da lievi a moderate e aumenti transitori dell’alanina aminotransferasi (ALT) (e una polmonite da aspirazione in un paziente con reflusso). Si delinea così un concetto terapeutico basato su una riduzione unica e duratura del LDL.
I soggetti portatori di varianti a perdita di funzione del convertasi delle proproteine subtilisina-kexina di tipo 9 (PCSK9) presentano livelli ridotti di colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL) e un minor numero di eventi di malattia cardiovascolare aterosclerotica rispetto ai soggetti privi di tali varianti. VERVE-102 è una terapia sperimentale di editing genomico basale progettata per inattivare in modo duraturo il PCSK9 a livello epatico.
In questo studio di fase 1, open-label, con dosaggio singolo crescente, abbiamo somministrato una singola infusione endovenosa di VERVE-102 a una delle sei dosi (comprese tra 0,3 e 1,0 mg di RNA totale per chilogrammo di peso corporeo [mg per chilogrammo]) a adulti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote o da malattia coronarica prematura. VERVE-102 è costituito da un RNA messaggero che codifica per una proteina editor di basi dell'adenina e da un RNA guida che prende di mira il PCSK9, racchiusi in una nanoparticella lipidica che incorpora N-acetilgalattosamina. Gli obiettivi dello studio erano valutare la sicurezza e le variazioni dei livelli ematici di proteina PCSK9 e di colesterolo LDL.
Un totale di 35 partecipanti distribuiti nelle sei coorti di dosaggio ha ricevuto VERVE-102 ed è stato seguito per almeno 28 giorni. Non si sono verificati effetti tossici limitanti la dose. Sono state osservate reazioni correlate all'infusione di lieve-moderata entità e aumenti transitori dei livelli di alanina aminotransferasi. In un partecipante con malattia da reflusso gastroesofageo si è verificata una polmonite da aspirazione. Le riduzioni medie dei livelli di PCSK9, dipendenti dalla dose, sono variate dal 51% alla dose di 0,3 mg per chilogrammo all'88% alla dose di 1,0 mg per chilogrammo. Le corrispondenti riduzioni dei livelli di colesterolo LDL sono variate dal 9% alla dose di 0,3 mg per chilogrammo al 62% alla dose di 1,0 mg per chilogrammo, con una riduzione assoluta di 78 mg per decilitro alla dose più elevata. Le riduzioni sono sembrate durature per tutto il periodo di follow-up, che è stato di almeno 1 anno in 15 partecipanti.
Una singola dose di VERVE-102 ha determinato riduzioni sostanziali, sostenute e dipendenti dalla dose dei livelli di PCSK9 e di colesterolo LDL. (Finanziato da Verve Therapeutics; numero ClinicalTrials.gov, NCT06164730.).
