Η VERVE-102 είναι μια θεραπεία βασικής επεξεργασίας που απενεργοποιεί μόνιμα το ηπατικό γονίδιο PCSK9 με μία μόνο έγχυση, η οποία αποτελείται από mRNA για έναν επεξεργαστή βάσεων αδενίνης και έναν οδηγό RNA σε λιπιδικό νανοσωματίδιο GalNAc. Σε αυτή τη μελέτη φάσης 1 με 35 ασθενείς με ετεροζυγωτική οικογενή υπερχοληστερολαιμία ή πρόωρη στεφανιαία νόσο, η πρωτεΐνη PCSK9 μειώθηκε αναλόγως της δόσης κατά 51% έως 88% και η χοληστερόλη LDL κατά έως 62%, με βιώσιμο αποτέλεσμα μετά από μία μόνο δόση. Δεν παρατηρήθηκαν τοξικές επιδράσεις που να περιορίζουν τη δόση· υπήρξαν ήπιες έως μέτριες αντιδράσεις έγχυσης και παροδικές αυξήσεις της αλανινοτρανσαμινάσης (ALT) (και μία πνευμονία από αναρρόφηση σε ασθενή με παλινδρόμηση). Έτσι, προβάλλεται ως θεραπευτική έννοια η μοναδική και βιώσιμη μείωση του LDL.
Τα άτομα που φέρουν παραλλαγές απώλειας λειτουργίας του ενζύμου μετατρεπτάσης προπροτεϊνών subtilisin-kexin τύπου 9 (PCSK9) παρουσιάζουν μειωμένα επίπεδα χοληστερόλης λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL) και λιγότερα καρδιαγγειακά συμβάντα αθηροσκληρωτικής νόσου σε σύγκριση με άτομα χωρίς τέτοιες παραλλαγές. Το VERVE-102 είναι ένα πειραματικό σκεύασμα επεξεργασίας βάσεων που στοχεύει στην βιώσιμη ανενεργοποίηση του PCSK9 στο ήπαρ.
Σε αυτή τη μελέτη φάσης 1, ανοιχτής σήμανσης, με μονή αύξουσα δόση, χορηγήσαμε μία ενδοφλέβια έγχυση του VERVE-102 σε μία από έξι δόσεις (που κυμαίνονταν από 0,3 έως 1,0 mg συνολικού RNA ανά χιλιόγραμμο σωματικού βάρους [mg ανά χιλιόγραμμο]) σε ενήλικες με ετεροζυγωτική οικογενή υπερχοληστερολαιμία ή πρόωρη στεφανιαία νόσο. Το VERVE-102 αποτελείται από ένα μεταφερόμενο RNA (mRNA) που κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη επεξεργαστή βάσεων αδενίνης και ένα οδηγό RNA που στοχεύει το PCSK9, τα οποία είναι ενσωματωμένα σε λιπιδικό νανοσωματίδιο που περιλαμβάνει N-ακετυλογαλακτοζαμίνη. Οι στόχοι ήταν η αξιολόγηση της ασφάλειας και των αλλαγών στα επίπεδα της πρωτεΐνης PCSK9 και της χοληστερόλης LDL στο αίμα.
Συνολικά 35 συμμετέχοντες στις έξι ομάδες δόσεων έλαβαν το VERVE-102 και είχαν τουλάχιστον 28 ημέρες παρακολούθησης. Δεν παρατηρήθηκαν τοξικές επιδράσεις που να περιορίζουν τη δόση. Παρατηρήθηκαν ήπιες έως μέτριες αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση και παροδικές αυξήσεις στα επίπεδα της αλανινοτρανσαμινάσης. Πνευμονίτιδα από αναρρόφηση παρατηρήθηκε σε ένα συμμετέχον με γασοοισοφαγική παλινδρόμηση. Οι μέσες μειώσεις στα επίπεδα PCSK9, ανάλογες με τη δόση, κυμάνθηκαν από 51% στη δόση των 0,3 mg ανά χιλιόγραμμο έως 88% στη δόση των 1,0 mg ανά χιλιόγραμμο. Οι αντίστοιχες μειώσεις στα επίπεδα χοληστερόλης LDL κυμάνθηκαν από 9% στη δόση των 0,3 mg ανά χιλιόγραμμο έως 62% στη δόση των 1,0 mg ανά χιλιόγραμμο, με απόλυτη μείωση 78 mg ανά δεκατόλιτρο στη μέγιστη δόση. Οι μειώσεις φάνηκε να είναι βιώσιμες καθ’ όλη τη διάρκεια της παρακολούθησης, η οποία ήταν τουλάχιστον 1 έτος σε 15 συμμετέχοντες.
Μία δόση του VERVE-102 οδήγησε σε δόση-εξαρτώμενες, σημαντικές και διαρκείς μειώσεις στα επίπεδα PCSK9 και χοληστερόλης LDL. (Χρηματοδοτήθηκε από την Verve Therapeutics· Αριθμός ClinicalTrials.gov, NCT06164730.).
