VERVE-102 ist eine Basen-Editierungs-Therapie, die das hepatische PCSK9-Gen durch eine einzige Infusion dauerhaft inaktiviert – eine mRNA für einen Adenin-Basen-Editor zusammen mit einer Guide-RNA in einem GalNAc-Lipid-Nanopartikel. In dieser Phase-1-Studie an 35 Patientinnen und Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder vorzeitigem koronarem Atherosklerose zeigte sich eine dosisabhängige Abnahme des PCSK9-Proteins um 51 % bis 88 % sowie eine Senkung des LDL-Cholesterins um bis zu 62 %, wobei der Effekt nach einer einzigen Dosis dauerhaft anhielt. Es traten keine dosislimitierenden toxischen Effekte auf; es gab milde bis moderate Infusionsreaktionen und vorübergehende ALT-Erhöhungen (sowie eine Aspiration pneumonitis bei einer Patientin mit Reflux). Ein einmaliger, dauerhafter LDL-Senkungseffekt zeichnet sich somit als Behandlungskonzept ab.
Personen, die funktionsverlierende Varianten des Proprotein-Konvertase-Subtilisin-Kexin-Typs 9 (PCSK9) tragen, haben reduzierte Spiegel an Low-Density-Lipoprotein-(LDL)-Cholesterin und weniger Ereignisse kardiovaskulärer Erkrankungen im Zusammenhang mit Atherosklerose als Personen ohne solche Varianten. VERVE-102 ist eine experimentelle Basen-Editierungs-Therapie, die darauf ausgelegt ist, PCSK9 in der Leber dauerhaft zu inaktivieren.
In dieser phase-1-Studie mit offenem Label und aufsteigender Einzeldosis verabreichten wir eine intravenöse Infusion von VERVE-102 in einer von sechs Dosierungen (im Bereich von 0,3 bis 1,0 mg Gesamt-RNA pro Kilogramm Körpergewicht [mg pro Kilogramm]) an Erwachsene mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (FH) oder vorzeitigem koronaren Atherosklerose. VERVE-102 besteht aus einer messenger-RNA, die ein Adenin-Basen-Editor-Protein kodiert, und einer guide-RNA, die auf PCSK9 abzielt; beide sind in einer Lipid-Nanopartikel verkapselt, die N-Acetylgalactosamin enthält. Ziel der Studie war es, die Sicherheit sowie Veränderungen der PCSK9-Proteinspiegel im Blut und der LDL-Cholesterinspiegel zu bewerten.
Insgesamt 35 Teilnehmer über alle sechs Dosis-Kohorten hinweg erhielten VERVE-102 und hatten mindestens 28 Tage Nachbeobachtungszeit. Es traten keine dosislimitierenden toxischen Effekte auf. Es wurden milde bis moderate infusionsbedingte Reaktionen und vorübergehende Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase-Spiegel beobachtet. Bei einem Teilnehmer mit gastroösophagealer Refluxkrankheit trat eine Aspirationspneumonitis auf. Die dosisabhängigen mittleren Reduktionen des PCSK9-Spiegels reichten von 51 % bei der Dosis von 0,3 mg pro Kilogramm bis zu 88 % bei der Dosis von 1,0 mg pro Kilogramm. Die entsprechenden Reduktionen des LDL-Cholesterinspiegels reichten von 9 % bei der Dosis von 0,3 mg pro Kilogramm bis zu 62 % bei der Dosis von 1,0 mg pro Kilogramm, mit einer absoluten Reduktion von 78 mg pro Deziliter bei der höchsten Dosis. Die Reduktionen schienen während der gesamten Nachbeobachtungszeit, die bei 15 Teilnehmern mindestens 1 Jahr betrug, dauerhaft zu sein.
Eine Dosis von VERVE-102 führte zu dosisabhängigen, erheblichen und anhaltenden Reduktionen der PCSK9- und LDL-Cholesterinspiegel. (Finanziert von Verve Therapeutics; ClinicalTrials.gov-Nummer, NCT06164730.)
