VERVE-102 est une thérapie par édition de bases qui inactive de manière permanente le gène hépatique PCSK9 par une seule perfusion, à l’aide d’un ARN messager codant pour un éditeur de bases adénine couplé à un ARN guide, le tout encapsulé dans une nanoparticule lipidique GalNAc. Dans cette étude de phase 1 portant sur 35 patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou de maladie coronarienne précoce, la protéine PCSK9 a diminué de manière dépendante de la dose de 51 % à 88 %, et le cholestérol LDL a baissé jusqu’à 62 %, avec un effet durable après une seule administration. Aucun effet indésirable toxique limitant la dose n’a été observé ; des réactions d’infusion légères à modérées et des élévations transitoires de l’alanine aminotransférase (ALT) ont été rapportées (ainsi qu’une pneumonie d’inhalation chez un patient présentant un reflux). Une réduction unique et durable du LDL se profile ainsi comme un concept thérapeutique.
Les personnes porteuses de variants à perte de fonction de la convertase de proprotéine subtilisine-kexine de type 9 (PCSK9) présentent des taux réduits de cholestérol lipoprotéique de basse densité (LDL) et moins d’événements de maladie cardiovasculaire athérosclérotique que les personnes sans ces variants. VERVE-102 est une thérapie expérimentale d’édition de bases conçue pour inactiver durablement le PCSK9 au niveau du foie.
Dans cette étude de phase 1, ouverte, à dose unique ascendante, nous avons administré une perfusion intraveineuse unique de VERVE-102 à l’une des six doses (allant de 0,3 à 1,0 mg d’ARN total par kilogramme de poids corporel [mg par kilogramme]) à des adultes atteints d’hypercholestérolémie familiale (HF) hétérozygote ou d’artérite coronaire précoce. VERVE-102 est composé d’un ARN messager codant pour une protéine éditeur d’adénosine et d’un ARN guide ciblant le PCSK9, encapsulés dans une nanoparticule lipidique incorporant de la N-acétylgalactosamine. Les objectifs étaient d’évaluer la sécurité d’emploi et les modifications des taux plasmatiques de protéine PCSK9 et de cholestérol LDL.
Un total de 35 participants répartis dans les six cohortes de doses ont reçu VERVE-102 et ont bénéficié d’au moins 28 jours de suivi. Aucun effet indésirable limitant la dose n’est survenu. Des réactions liées à l’infusion d’intensité légère à modérée et des élévations transitoires des taux d’alanine aminotransférase ont été observées. Une pneumonie par aspiration est survenue chez un participant atteint de maladie de reflux gastro-œsophagien. Les réductions moyennes dépendantes de la dose des taux de PCSK9 ont varié de 51 % à la dose de 0,3 mg par kilogramme à 88 % à la dose de 1,0 mg par kilogramme. Les réductions correspondantes des taux de cholestérol LDL ont varié de 9 % à la dose de 0,3 mg par kilogramme à 62 % à la dose de 1,0 mg par kilogramme, avec une réduction absolue de 78 mg par décilitre à la dose la plus élevée. Ces réductions semblaient durables tout au long du suivi, qui était d’au moins 1 an chez 15 participants.
Une dose unique de VERVE-102 a entraîné des réductions dépendantes de la dose, substantielles et soutenues des taux de PCSK9 et de cholestérol LDL. (Financé par Verve Therapeutics ; numéro ClinicalTrials.gov, NCT06164730.).
