VERVE-102 es una terapia de edición de bases que inactiva de forma permanente el gen hepático PCSK9 mediante una única infusión, consistente en un ARN mensajero de un editor de bases de adenina más un ARN guía en una nanopartícula lipídica de GalNAc. En este estudio de fase 1 con 35 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota o enfermedad arterial coronaria prematura, la proteína PCSK9 disminuyó de forma dependiente de la dosis entre un 51 % y un 88 %, y el colesterol LDL bajó hasta un 62 %, con un efecto duradero tras una sola dosis. No se produjeron efectos tóxicos limitantes de la dosis; hubo reacciones leves a moderadas a la infusión y elevaciones transitorias de las transaminasas alaninoaminotransferasa (ALT) (y una neumonitis por aspiración en un paciente con reflujo). Así, se vislumbra una reducción única y duradera del LDL como concepto terapéutico.
Las personas portadoras de variantes de pérdida de función del convertasa de proproteína subtilisina-kexina tipo 9 (PCSK9) presentan niveles reducidos de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y menos eventos de enfermedad cardiovascular aterosclerótica que las personas sin dichas variantes. VERVE-102 es una terapia experimental de edición de bases diseñada para inactivar de forma duradera el PCSK9 en el hígado.
En este estudio de fase 1, abierto y de dosis única ascendente, administramos una infusión intravenosa de VERVE-102 en una de seis dosis (que oscilaban entre 0,3 y 1,0 mg de ARN total por kilogramo de peso corporal [mg por kilogramo]) a adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigota o enfermedad coronaria prematura. VERVE-102 consiste en un ARN mensajero que codifica una proteína editora de bases de adenina y un ARN guía dirigido contra PCSK9, encapsulados en una nanopartícula lipídica que incorpora N-acetilgalactosamina. Los objetivos fueron evaluar la seguridad y los cambios en los niveles de proteína PCSK9 sérica y de colesterol LDL.
Un total de 35 participantes en las seis cohortes de dosis recibieron VERVE-102 y tuvieron al menos 28 días de seguimiento. No se produjeron efectos tóxicos limitantes de la dosis. Se observaron reacciones relacionadas con la infusión de leves a moderadas y elevaciones transitorias de los niveles de alanina aminotransferasa. Se produjo neumonitis por aspiración en un participante con enfermedad por reflujo gastroesofágico. Las reducciones medias dependientes de la dosis en los niveles de PCSK9 oscilaron entre el 51 % en la dosis de 0,3 mg por kilogramo y el 88 % en la dosis de 1,0 mg por kilogramo. Las reducciones correspondientes en los niveles de colesterol LDL oscilaron entre el 9 % en la dosis de 0,3 mg por kilogramo y el 62 % en la dosis de 1,0 mg por kilogramo, con una reducción absoluta de 78 mg por decilitro en la dosis más alta. Las reducciones parecieron ser duraderas durante todo el seguimiento, que fue de al menos 1 año en 15 participantes.
Una dosis de VERVE-102 provocó reducciones sustanciales, sostenidas y dependientes de la dosis en los niveles de PCSK9 y de colesterol LDL. (Financiado por Verve Therapeutics; número de ClinicalTrials.gov, NCT06164730.).
